左半結腸癌與右半結腸癌臨床病理特徵及預後的比較

本文刊於：中華胃腸外科雜誌, 2017,20(06): 647-653

作者：高顯華 於冠宇 劉鵬 郝立強 劉連傑 張衛

摘要

目的

比較左半結腸癌（LC）和右半結腸癌（RC）的臨床病理特徵和長期預後的差異。

方法

2000年1月至2010年12月，上海第二軍醫大學附屬長海醫院行手術治療結腸腺癌患者2 174例，排除橫結腸癌、部位重疊、部位不明、複發癌、多原發癌、伴發其他惡性腫瘤、術前化療、局部切除、臨床數據不完善和失訪者，最終納入1 036例行原發灶根治性切除患者的臨床病理資料進行回顧性研究。將其中563例盲腸癌、升結腸癌和結腸肝曲癌患者納入RC組，473例結腸脾曲癌、降結腸癌和乙狀結腸癌患者納入LC組。比較兩組患者的臨床病理特徵和預後，預後包括中位總生存期、5年總生存率以及腫瘤特異性中位總生存期（是指從手術日期開始至由於腫瘤進展導致患者死亡的時間）和腫瘤特異性5年總生存率（是指從手術日期開始到術後5年內，未死於腫瘤進展的患者占病例總數的比率），多因素Cox回歸分析預後的影響因素。繼之採用"傾向評分匹配"的方法平衡兩組的臨床病理因素，SAS 9.3軟體進行傾向評分匹配，將年齡、性別、大體類型、腫瘤直徑、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、分化程度、癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA）19-9納入傾向評分，然後按照評分的分值對兩組進行匹配，再比較兩組患者的臨床病理特徵和預後的差異。

結果

兩組患者的年齡、腫瘤遠處轉移率和CEA水平的差異無統計學意義（P> 0.05）。與RC組相比，LC組男性[60.9%（343/563）比51.0%（241/473），P= 0.001]、潰瘍型腫瘤[71.9%（405/563）比65.3%（309/473），P= 0.006]、高和中分化腫瘤[87.5%（493/563）比73.8%（349/473），P= 0.000]、T1~2期腫瘤[17.1%（96/563）比10.1%（48/473），P= 0.001]、TNM分期Ⅰ期腫瘤[13.3%（75/563）比7.8%（37/473），P= 0.000]、腫瘤直徑< 5.0 cm[55.1%（310/563）比38.3%（181/473），P= 0.000]以及CA19-9 < 37 kU/L[68.4%（385/563）比62.6%（296/473），P= 0.022]的患者比例較高；而N期腫瘤[53.3%（300/563）比62.4%（295/473），P= 0.013]患者比例較低。LC組與RC組中位總生存期分別為82月和76月，兩組5年總生存率分別為58.3%和50.9%，差異有統計學意義（P= 0.038）；中位腫瘤特異性生存期分別為84月和78月，5年腫瘤特異性生存率分別為60.6%和52.9%，差異亦有統計學意義（P= 0.031）。多因素Cox回歸分析顯示，腫瘤位置並不是影響LC組和RC組患者總生存時間和腫瘤特異性生存時間的預後因素（分別P= 0.106和P=0.091）。採用傾向評分匹配後，共成功匹配354對。兩組傾向指數差異無統計學意義（0.458 ± 0.129比0.459 ± 0.129，P= 0.622）。LC與RC患者匹配後的5年總生存率分別為54.0%和51.7%（P= 0.982），5年腫瘤特異性生存率分別為56.4%和53.1%（P= 0.819），差異均無統計學意義。

結論

LC和RC患者臨床病理各有特徵，但預後相同。

結直腸癌在全球的發病率居所有癌症的第3位，也是我國最常見的惡性腫瘤之一，而且呈逐年上升的趨勢。研究表明，左半結腸癌（left-sided colon cancer，LC）和右半結腸癌（right-sided colon cancer，RC）在流行病學、臨床表現、病理特點、基因突變和生物學行為方面存在顯著差異[1,2]。但關於兩者的預後有無差異，目前還存在爭議；特別是腫瘤部位本身能否作為一個獨立的預後因子，則爭議更大[3]。多數研究認為，RC的預後比LC差[4,5,6,7]。而Weiss等[8]在校正了各種影響因素之後發現，兩組的生存時間並無差別。Warschkow等[3]的研究顯示，在校正了可能的影響因素之後，RC的生存時間反而優於LC。但是以上兩個研究都是基於美國人群，由於遺傳異質性的影響，不同人群的結腸癌之間可能存在差異。而國內目前還缺乏相關的研究。因此，本研究通過回顧性分析第二軍醫大學附屬長海醫院收治的LC和RC患者的臨床資料，對比兩者的臨床病理特徵和預後的差異。

資料與方法

一、研究對象與分組

收集2000年1月至2010年12月在第二軍醫大學附屬長海醫院行手術治療的2 174例結腸腺癌患者的臨床資料。排除橫結腸癌、部位重疊和部位不明的結腸癌、複發癌、多原發癌、伴發其他惡性腫瘤者、術前化療、局部切除、臨床數據不完善及失訪病例，最終共1 036例結腸癌患者納入本研究。排除流程見圖1。

圖1病例選擇流程圖

入組的所有患者均行原發灶根治性切除（原發灶加腸系膜淋巴結），並有明確的病理分期，術後病理均證實為腺癌。將盲腸癌、升結腸癌和結腸肝曲癌患者563例納入RC組，將結腸脾曲癌、降結腸癌和乙狀結腸癌患者473例納入LC組。所有病例隨訪的截止日期為2016年9月1日。

二、分析方法

比較兩組患者的臨床病理特徵和預後。預後包括中位總生存期、5年總生存率以及腫瘤特異性中位總生存期和腫瘤特異性5年總生存率。腫瘤特異性生存時間是指從手術日期開始至由於腫瘤進展導致患者死亡的時間。在生存分析時，死於其他疾病（如心腦血管疾病等）者被認為是失訪；5年腫瘤特異性生存率是指從手術日期開始到術後5年內，沒有死於腫瘤進展的患者佔總人數的比率。繼之分析預後的影響因素。

採用"傾向評分匹配"的方法平衡兩組的臨床病理因素，將年齡、性別、大體類型、腫瘤直徑、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、分化程度、癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA）19-9納入傾向評分，然後按照評分的分值對兩組患者進行匹配並計算兩組的傾向指數，再比較兩組患者的臨床病理特徵和預後的差異。

三、統計學方法

採用SPSS17.0統計軟體進行數據分析。計數資料比較採用χ2檢驗；最小理論值< 5的採用χ2檢驗校正值，

結果

一、兩組臨床病理特徵的比較

兩組患者臨床病理因素的比較見表1。兩組患者的年齡、腫瘤遠處轉移率和CEA水平的差異無統計學意義（P> 0.05）。與RC組相比，LC組男性、潰瘍型腫瘤、高和中分化腫瘤、T1~2期腫瘤、、腫瘤直徑< 5.0 cm、TNM分期Ⅰ期腫瘤以及CA19-9 < 37 kU/L患者的比例較高；而N期腫瘤患者比例較低。

二、兩組患者預後的比較

全組隨訪6~132（平均36）月。隨訪期間，LC組死亡183例（32.5%），RC組死亡180例（38.5%）。LC組與RC組患者中位總生存期分別為82月和76月，兩組5年總生存率分別為58.3%和50.9%，差異有統計學意義（P= 0.038），見圖2a。LC與RC患者中位腫瘤特異性生存期分別為84月和78月，兩組5年腫瘤特異性生存率分別為60.6%和52.9%，差異有統計學意義（P= 0.031），見圖2b。

圖2左半結腸癌與右半結腸癌兩組患者生存曲線的比較2a.兩組總生存曲線的比較；2b.兩組腫瘤特異性生存曲線的比較

對TNM分期分層分析，LC組Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期結腸癌患者的中位總生存時間分別為114月、96月和15月，RC組則分別為115月、94月和12月；LC組Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期結腸癌患者的中位腫瘤特異性生存時間分別為118月、99月和15月，RC組則分別為115月、97月和12月；兩組比較，差異無統計學意義（均P> 0.05）。而Ⅲ期LC組的中位總生存時間為80月，中位腫瘤特異性生存時間為89月，均優於RC組的40月（P= 0.006）和40月（P= 0.006）。

三、影響全組結腸癌患者預後的因素分析

多因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、腫瘤遠處轉移、腫瘤TNM分期和腫瘤分化程度是影響患者總生存時間的獨立預後因素；而影響患者腫瘤特異性生存時間的獨立預後因素為年齡、腫瘤浸潤深度、腫瘤遠處轉移、腫瘤TNM分期和腫瘤分化程度；腫瘤位置並不是患者的預後影響因素。見表2。

四、傾向評分匹配後兩組臨床病理特徵及預後的比較

全組1 036例結腸癌患者成功匹配354對，刪除了328例，LC組和RC組各354例。匹配完成後，兩組的傾向指數分別為0.458 ± 0.129和0.459 ± 0.129，差異無統計學意義（P= 0.622）。

匹配後，兩組臨床病理因素的差異均無統計學意義（均P> 0.05），見表3。LC組與RC組患者中位總生存期分別為76月和78月，兩組5年總生存率分別為54.0%和51.7%，差異無統計學意義（P= 0.982）。LC組與RC組患者中位腫瘤特異性生存期分別為78月和79月，兩組5年腫瘤特異性生存率分別為56.4%和53.1%，差異無統計學意義（P= 0.819），見圖3。

圖3傾向評分匹配後的右半結腸癌與左半結腸癌患者生存曲線的比較3a.兩組總體生存曲線的比較；3b.腫瘤特異性生存曲線的比較

討論

左半結腸和右半結腸由於胚胎起源和解剖生理不同，在分化發育完成後兩者在組織形態學、生理學和功能方面均存在差異。大量研究表明，LC和RC在流行病學、臨床表現、病理特點、基因突變和生物學行為存在顯著差異[1,2]。所以，有學者提出，LC和RC可能為癌變機制完全不同的兩種疾病[9]。但大多數學者仍然認為，LC和RC只是一種疾病的不同表現形式而已，兩者並無本質上的區別。本研究對LC和RC的臨床病理因素和預後進行比較分析，為進一步的研究和治療奠定基礎。

在臨床病理因素方面，我們的研究顯示，與RC相比，LC組男性患者比例高，潰瘍型及高、中分化和T1~2期腫瘤、TNM分期Ⅰ期患者比例高，腫瘤直徑偏小，淋巴結轉移率高，CA19-9 < 37 kU/L患者比例較高。這與文獻報道基本一致[3,4,5]。Benedix等[10]報道了德國的17 641結腸癌，發現LC老齡患者少、男性多、分化程度高、TNM分期早、肝和肺轉移率高、腹膜轉移率低。胡俊傑等[1]的研究也提示，LC組高齡患者少、腫瘤體積小、分化程度高、TNM分期早。

本研究的生存分析顯示，LC的總生存率和腫瘤特異性總生存率均顯著高於RC；兩組的5年總生存率分別為58.3%和50.9%，略低於美國Warschkow等[3]報道的72.1%和65.1%。這一方面可能與他們排除了Ⅳ期的結腸癌有關；另一方面，可能與兩國之間治療水平的差異有關。由於LC和RC的臨床病理因素存在顯著差異，為了排除這些因素的干擾，我們進行了多因素Cox回歸分析，結果顯示，腫瘤位置不是影響總生存時間（P= 0.106）和腫瘤特異性生存時間（P= 0.091）的獨立預後因素。Meguid等[11]報道，LC的預後優於RC；亞組分析顯示，Ⅰ期兩組預後相似；Ⅱ期RC優於LC；Ⅲ~Ⅳ期LC優於RC。Yokota等[12]認為，LC的預後優於RC，可能與Ⅲ~Ⅳ期的RC預後差有關。本研究顯示，對於I、Ⅱ、Ⅳ期患者，兩組預後相似；Ⅲ期LC的預後優於RC。所以，LC和RC的預後差異可能與分期及其他臨床病理因素有關。Michael在2016年ASCO大會上報道，對於接受西妥昔單抗治療的轉移性結直腸癌，RC的預後差；但是多因素Cox分析卻顯示腫瘤位置與預後無關；進一步研究發現，RC組CpG島甲基化表型（CIMP）、BRAF突變和NRAS突變的發生率高。作者認為，RC的預後差可能是由於CIMP、BRAF突變和NRAS突變的發生率高引起的。

為了進一步研究腫瘤位置對預後的影響，我們在多因素Cox回歸分析之後，還進一步進行了傾向評分匹配。有研究表明，多因素Cox分析和傾向評分匹配雖然都可以排除其他因素的干擾，但是兩種方法的統計分析原理不一致，故結果並不完全一致，傾向評分匹配的準確性可能更高[3]。本研究傾向評分匹配之後，兩組的臨床病理因素差異無統計學意義，表明兩組的基線水平已基本一致；繼而進行生存分析顯示，兩組的總生存時間和腫瘤特異性生存時間的差異均無統計學意義，經校正後，LC和RC的預後並無差異。

本研究也存在一些缺陷：（1）本研究的病例來源於同一個醫院，與基於人群的研究相比，其選擇偏倚較大。同時，在病例的篩選過程中也可能會產生偏倚。（2）解剖學上，左、右側結直腸的劃分是以脾曲為界，回盲部、升結腸、橫結腸為右半結腸；脾曲、降結腸、乙狀結腸及直腸為左半結腸[13]。由於本研究是回顧性研究，無法判斷橫結腸癌是靠近脾曲還是靠近肝曲，所以為了防止錯誤分組，本研究排除了橫結腸癌。（3）傾向評分匹配可以校正一些已知的混雜因素，但是對於那些無法觀察的混雜因素，卻無法校正。如CpG島甲基化表型、微衛星不穩定（MSI）、BRAF、NRAS等基因表達譜的突變，都是影響預後的因素[5,14]。有時，這些未知的因素可能是影響預後的真正原因。（4）不同研究之間，由於研究設計、納入標準和排除標準的不一致，結果可能存在差異。

儘管存在以上缺陷，本研究仍提示，LC和RC的預後並無差異，他們所表現出來的預後差異可能是由於臨床病理因素的差異所致。

參考文獻(略)

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