共價修飾藥物，藥物利器中的玄鐵劍

最新 07-01

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「重劍無鋒，大巧不工」這是「劍魔」獨孤求敗對玄鐵劍的評價。玄鐵劍，不開劍刃卻無往不利，少有人知卻威震武林。如果說藥物是治療疾病的利器，那麼共價修飾類藥物（Covalent drugs）似乎有那麼幾分玄鐵劍的特質。

對於絕大多數人來說，共價修飾藥物似乎很少聽說，但是本君敢打賭大部分讀者自己或周圍親朋都曾經甚至正在服用這類作用機制的藥物。對於從事藥物研發的朋友來說，共價修飾並不陌生，從早年間抗腫瘤烷化劑氮芥到最近國內飛速上市的奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）總能找到共價修飾藥物的影子。學過藥物化學的朋友估計就要舉著教科書問了，書上說，XX基團會與蛋白質形成共價鍵並表現出潛在毒性，在早期藥物研發過程中應盡量避免。確實，一般來說共價修飾藥物往往含有環氧或Michael受體結構（如α，β-共軛不飽和結構），代表性藥物如替尼類抗腫瘤藥物，如下圖Osimertinib和Afatinib。

那麼問題來了，共價修飾是不是多見於抗腫瘤藥物研發中，其他疾病領域的藥物研發應盡量避免呢？本君也經常會被一些樂于思考的同學問到這個問題，索性今天就給大家盤點一下那些非腫瘤領域的共價修飾藥物。

第一個要講的經典藥物首推奧美拉唑，一種質子泵抑制劑，1988年於歐洲上市，廣泛應用於多種胃病的治療。從化學結構上看，奧美拉唑並不含有一些明顯的共價修飾基團。有趣的是，起初人們根本並不認為其存在共價修飾機制，直到1986年Lindberg等人才證明了奧美拉唑與H+,K+-ATPase形成二硫鍵的共價修飾機制。換句話說，奧美拉唑在被批准上市前兩年才搞清楚主要作用機制，這放在當今的藥物研發申報環境簡直不可思議。

圖片來源：Eur. J. Med. Chem.

第二個要講的經典藥物就是氯吡格雷，該葯廣泛用於心腦血管疾病，是一個典型的需經肝葯酶CYP450代謝活化的前葯。如下圖所示，氯吡格雷的代謝產物與P2Y12受體形成二硫鍵是其發揮藥效的重要藥理機制之一。

最後一個要介紹的可謂藥學界的第一「神葯」，那就是阿司匹林。幾乎每一個藥學專業，化學專業甚至高中生都知道這個葯的點滴故事。咱們要是開貼講藥物發現史的話，阿司匹林的發現與應用絕對夠寫個短篇小說的。阿司匹林發揮藥效的作用機制之一則是對其靶點COX-2的Ser530殘基乙醯化修飾。這種共價修飾不像其他藥物整個接到了蛋白上，而是僅提供了乙醯基，正是這種對蛋白的共價修飾作用直接產生了藥效。學過生化的同學可能記得蛋白質的乙醯化同磷酸化，泛素化一樣是一種重要的蛋白質轉錄後修飾過程，對許多病理生理過程有非常重要的影響。阿司匹林恰恰巧妙地實現了COX-2的乙醯化修飾過程，具體機制如下圖所示。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

當然，除了上面提到的那些傳奇老葯以外，本世紀上市的一些新葯也不乏共價修飾藥物，比如治療2型糖尿病的Saxagliptin以及抗丙肝藥物Boceprevir等等，在此本君也就不一一枚舉啦。總之，隨著我們對藥物毒理學和結構生物學的深入了解，共價修飾藥物仍然會有一片用武之地。也許若干年後，什麼樣的共價修飾基團在哪種生理環境下對哪些蛋白具有活性或毒性將被研究的越發透徹，活性與毒性的選擇性規律也更加清晰，藥物化學或許將迎來突破式發展。

參考文獻：

1.Eur. J. Med. Chem.,2017,138, 96–114.

2.J. Med. Chem.,2017,6, 839-885.

3.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 70-73.

（本文由樂只君子供稿）

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