全球首例MALBAC-PGD?阻斷無先證者先天多發性關節攣縮症健康嬰兒誕生於北京301醫院｜附盧彥平主任、彭紅梅主任訪談

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面對Happy Ending的欣慰，你可知道她們承受了多少辛酸？

2017年6月24日15：39，解放軍總醫院手術室里傳來了一嬰兒響亮的哭啼聲，手術台的媽媽急切的問：孩子活動正常嗎？醫生告訴她孩子很健康，可產婦還是有點不敢相信，直到護士將孩子抱到她身旁，看到四肢靈活的孩子，終於鬆了一口氣，眼角流下了幸福的眼淚。至此孕婦劉某某家庭經歷了漫長的過程，終於擁有了自己健康的孩子。

近日，解放軍總醫院（以下簡稱301醫院）誕生了國際首例通過MALBAC-PGD?阻斷先天多發性關節攣縮遺傳病的試管嬰兒，這一喜訊再一次證明我國單基因遺傳病的臨床診斷診治達到國際領先水平，為遺傳病家庭帶來了新的希望。日前解放軍總醫院產科的盧彥平主任、生殖中心的彭紅梅主任、億康基因生殖遺傳事業部總監李文慧、檢驗服務部總監張鳳環等人到院探望剛出生的寶寶，並在現場接受轉化醫學網的訪談。

盧彥平主任：左四 彭紅梅主任：左五

家族遺傳病極大的影響了患者及其下一代的生活質量：

中國每年約有1600萬的新生兒，估計每100個新生兒中約有3～10個患有各種遺傳病。通常情況下，遺傳病患者都會存在一種或幾種軀體缺陷、智力缺陷、精神缺陷、發育缺陷、功能缺陷。先天性多發性關節攣縮症是指胎兒因肌肉、關節囊及韌帶纖維化，引起以全身多個關節僵直為特徵的綜合征。近年研究發現部分患者為常染色體隱性遺傳病，生育過一個先天性多發性關節攣縮症孩子的夫妻有25%的幾率再次生育此類患病孩子。（盧彥平主任介紹）

兩次喪子讓夫妻痛不欲生，三代試管嬰兒技術為她們帶來新的希望：

這是一個來自河北的家庭，女方劉某某現36歲，丈夫37歲，兩人婚後在2000年足月妊娠剖宮產生出一男孩，可是孩子的出生並沒有給這個家庭帶來快樂，因為孩子出生後即發現全身多發關節攣縮固定，不能像正常孩子一樣活動，孩子出生後不久就夭折了。三年後小兩口再次妊娠，這次排畸時請超聲醫生留意孩子的肢體運動，醫生說孩子會動，沒想到再次剖宮產出生的孩子出現了與前一胎完全一樣的情形，全身的關節還是攣縮固定。夫妻雙方很難過，邊撫養孩子邊多方求醫問診，至孩子9歲「夭折」，沒有人能告訴他們為什麼會連續生這樣的「怪胎」，兩人也一直不敢輕易嘗試再孕，而是一直想搞清楚到底為什麼會這樣？還有沒有機會生育健康的孩子？

2014年2月，在朋友介紹下來到301醫院盧彥平主任處就診。盧主任非常同情這個家庭的遭遇，多年對畸形兒的研究讓她覺得不能排除是遺傳病的可能，但是因為沒有先證者要想找到確切的原因是非常困難的。盧主任與夫婦溝通後決定通過夫妻雙方的基因篩查試著查找致病基因。當時全外顯子的篩查還非常昂貴，因此對夫妻先後進行了600種遺傳病及1500種遺傳病的篩查，但都沒有發現異常。到2015年初全外顯子測序逐漸進入臨床，盧主任為這對夫婦申請到了德易東方公司的免費篩查全外顯子的機會。這次的檢測結果令人興奮，夫妻雙方在ECEL1基因上找到了可能的基因突變（一方攜帶移碼突變，一方攜帶終止密碼子）。當時文獻報道該基因異常導致遠端關節彎曲5D型，是一種常染色體隱性遺傳病，雖與他們孩子的表型不完全符合但也是與關節彎曲有關的，這讓大家燃起了希望。隨後追蹤文獻發現2015年4月美國醫學遺傳學雜誌發表了一篇文章，在2個膝關節固定於延伸位的胎兒找到了ECEL1基因突變，證實ECEL1基因可以引起先天性多發性關節攣縮症（arthrogryposis multiplex congenita，CMA）。病因清楚後夫妻重新燃起了生育健康胎兒的希望，經過充分諮詢，他們決定選擇第三代試管嬰兒技術完成生育健康寶寶的心愿。隨後盧主任便與生殖中心彭紅梅主任討論擬定了一套完整的診斷治療方案。

在被問到這例特殊疾病的PGD方案的制定和實施時，彭主任解答道：

當了解患者的病情後，我們立即與長期合作的億康基因聯繫，取夫妻以及夫妻雙方父母的血再次驗證，結果顯示女方及女方父親均攜帶ECEL1突變基因（c.922C>T 雜合突變），男方及男方父親均攜帶ECEL1基因（c.1742insT 雜合突變），與前面診斷結果一致。雖然沒有先證者，但因為臨床表型完全符合，家系中有了兩代人的基因驗證，夫妻雙方又堅決要求做PGD，我們就正式擬定這個家庭進入PGD流程。

促排卵-體外受精-MALBAC-PGD?囊胚檢測-植入，第一次移植失敗，繼續進行第二次，獲得成功（2016年10月13日植入8號囊胚，攜帶男方致病基因）。這次移植成功後，考慮該患者高齡36歲，又有兩次剖宮產史，孕期由周紅輝醫生全面指導外地產檢，重要的檢查安排在解放軍總醫院進行，在2017年2月22日進行了羊膜腔穿刺，羊水驗證結果與MALBAC-PGD?的檢測結果一致，孕期順利直到分娩前一周（孕37周）患者血壓升高立即安排住院， 2017年6月24日剖宮產分娩。當看到活動自如，哭聲響亮的新生兒，為此忙碌了3年多的301醫院的醫生、技師、家屬、億康基因的工作人員都感到無比的欣慰。

MALBAC-PGD?阻斷先天多發性關節攣縮症的健康嬰兒誕生於北京301醫院

準確和穩定的檢測技術是億康基因的立足之本

在進行試管嬰兒的過程中，精子和卵子會在體外人工環境下實現受精。受精卵發育到第三天至第五天會取活檢樣本進行活檢，但是由於活檢樣本極其微量，所以如果想要進行檢測，就必須對微量樣本進行擴增。億康基因MALBAC?擴增技術，具有擴增均一性好，覆蓋度高、脫扣率低、擴增成功率高等顯著優勢，以其先進的擴增優勢結合二代測序技術的高靈敏度，可以有效應對目前多種基因檢測的複雜性。我們利用MALBAC?技術，能夠在胚胎上取少量細胞即可得到足以分析判斷胚胎正常與否的DNA量。（億康基因檢驗服務部總監 張鳳環）

不斷超越，不斷創新，合眾人之力，為億萬人的生命健康而不懈努力！

目前，億康基因已經與解放軍總醫院(北京301醫院)，北醫三院、鄭州大學第一附屬醫院、鼓樓醫院、浙江大學附屬婦產科醫院，武漢同濟醫院、中南大學湘雅醫院等多家醫療機構合作，運用MALBAC-PGD?的技術成功幫助2000多個家庭阻斷了單基因遺傳病的垂直傳遞，共150多種疾病，有耳聾、多囊腎脊髓性肌萎縮症（SMA）、杜氏肌營養不良症（DMD）、苯丙酮尿症等。億康基因致力於給病人一個完整的解決方案，從孕前基因篩查到胚胎植入前遺傳學診斷PGD，再到產前診斷，除了單基因遺傳病患者，針對染色體病、反覆流產、反覆植入失敗等不同類別的不孕不育患者，從基因檢測水平分別給出合理解釋和完美的解決方案，將核心的胚胎植入前遺傳學診斷和篩查技術做到更加準確、快速、無創、自動化，與生殖健康領域發展的同道一起，為實現優生優育貢獻自己的力量。（億康基因生殖遺傳事業部總監 李文慧）

嚴謹的態度是我們對待生命的最大尊重——先證者樣本留存非常重要！

在慶賀這位幸運的寶寶健康誕生的同時，也引起我們對於先證者樣本留存的重視。因為先天多發性關節攣縮症是沒有先證者的，所以在醫生為患者做遺傳學診斷篩查，查找病因的過程中遇到了很大的挑戰，極有可能因為報道或先證者樣本的缺失，導致誤判病情，最終讓這個家庭與健康的寶貝失之交臂。所以在此，我們給醫生和患者一些建議：

1. 對於有不良孕史的家庭，我們建議最好能在全國知名大醫院做檢查和診斷。大醫院的接診量大，收集的病例類型多，臨床經驗相對豐富，可以為患者進行更準確的篩查和診斷；也建議夫妻雙方可在孕前或孕早期進行多種疾病的綜合性篩查，以降低出生缺陷和罹患遺傳病的風險。

2. 對於接診的醫院或醫生，我們建議最好針對特殊罕見的或尚不明確致病原因的畸形兒病例做樣本保存（如血液、組織等），以便於在未來科技發展到一定階段，有技術和條件進行研究時，可以對樣本做進一步的驗證和解讀，從而幫助類似疾病的患者制定合理的診斷治療方案。

轉化醫學網：解放軍總院是什麼時候開始應用PGD/PGS技術？這種技術是否可以提高植入手術的成功率、胚胎著床率和胎兒發育的成功率？一年能接診多少這樣的病例，其中成功的佔多少？

「

彭主任：我們中心從2011年就開始做單基因病的第三代試管嬰兒（PGD/PGS），跟盧主任合作，她碰到一例特別罕見的病例，一對夫妻連續懷了4個患致死性多發畸形的孩子，盧主任查出了基因的問題，我們首次合作，幫助他們生出了正常的孩子。

這類疾病非常罕見的，每一例都可以當做一個科研課題來做，所以不可能出現像普通疾病那樣的接診數量。目前，我們已經做了近70個周期，30多種單基因病，積累了豐富的經驗。 三代試管技術適用於染色體平衡移位、單基因疾病、反覆流產等情況，挑選出染色體正常、不攜帶致病基因的胚胎種植，大大提高獲得正常寶寶的概率。

」

轉化醫學網：其實對於大眾患者，談到家族遺傳病還是不夠了解，很多患者為了不把遺傳病遺傳到下一代，甚至決定不要孩子。對於那些已經患有家族遺傳病，想要獲得健康寶寶的患者，您有什麼好的建議？

「

彭主任&盧主任：中國是一個遺傳病大國，目前已知的單基因病已超過7000種，中國的單基因病患者已達2000萬人。據世界衛生組織統計，有八成以上單基因病是由於遺傳缺陷所導致的。目前國人對遺傳病的認識並不到位，很多人覺得遺傳病離自己很遙遠，其實，只要夫妻雙方或一方確診為單基因病患者、攜帶者或有遺傳病家族史且已明確致病基因位點的夫婦，以及生育過單基因病患兒的夫婦都是第三代試管嬰兒PGD技術的適應症。

我們也是在做試管嬰兒的過程中發現很多問題，逐漸積累經驗，建議想通過試管嬰兒獲得健康寶寶的患者，先要進行專業的遺傳諮詢，明確問題及風險。對於有不良孕史的家庭，我們建議最好能在全國知名大醫院，比如301醫院 做檢查和診斷。一方面，大醫院的接診量大，見過的病例類型多，臨床經驗相對豐富，可以為患者進行更準確的篩查和診斷；另一方面，大醫院會針對特殊罕見的病例或尚不明確致病原因的病例做樣本保存（如血液、組織等），以便於在未來有技術和條件進行研究時，來做進一步的驗證，從而幫助患者制定合理的診斷治療方案。也建議夫妻雙方可在孕前或孕早期進行多種疾病的綜合性篩查，以降低出生缺陷和罹患遺傳病的風險。

」

轉化醫學網：解放軍總院的遺傳諮詢和就診流程是什麼？

「

彭主任：首先必須由經驗豐富的醫生進行專業的遺傳諮詢，確認基因有問題、有缺陷，再進行家系驗證，之後進入試管嬰兒的流程，取卵—體外受精—胚胎培養—胚胎活檢，同時，我們也會對患者進行宮腔鏡檢查，排除宮腔的問題，之後根據檢測結果和胚胎髮育情況選擇正常的胚胎進行移植。我們的就診流程經歷了逐漸完善的過程，以保證較高的成功率和安全性。

」

盧彥平，博士，主任醫師，解放軍總醫院婦產科副主任，產科主任，主要從事產前診斷及高危妊娠的相關醫教研工作，對胎兒畸形尤其是骨骼畸形及初級纖毛疾病如Meckel綜合征、Joubert綜合征、嬰兒型多囊腎等進行了較深入的研究。

彭紅梅，博士，主任醫師，解放軍總醫院婦產科副主任，生殖中心主任，主要從事婦科生殖內分泌相關領域的基礎和臨床研究。

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