PNAS：藥物活性檢測新技術開啟藥物開發大革命！

在最新一期的美國國家科學院院刊PNAS雜誌上，瑞典烏普薩拉大學的一個研究小組發現了一種簡單可行的藥物細胞活性檢測新方法。

藥物分子進入到細胞內，結合細胞內的靶點，從而產生藥理作用。在藥物研究中，靶標暴露不足是導致藥物高損耗的主要原因。發現。烏普薩拉大學Artursson教授展示了一種不需要標記的量化藥物和靶標的結合率以及療效的細胞活性(Fic)方法，通過實驗在多種細胞類型，包括癌症，炎症和痴獃等中均可行，同時也對胞漿靶點和亞細胞靶點定位進行了研究。文章中的該種方法為藥物篩選中某種藥物的用量提供更快更迅速的檢測方案。

做藥物篩選的都知道，大多數已知的藥物靶點位於細胞內部。 假設細胞靶點暴露不足會導致較低的「藥物效率」。靶點暴露不足導致藥物實驗中的高消耗率，是臨床藥物開發失敗的重要因素。最近調查了一個大型的藥物公司的藥物開發發現，44個方案中的18個的靶標暴露不明確，這導致大部分的藥物在進入第三階段臨床試驗前就失敗了。這給藥物開發帶來了巨大的損失。

「在研究藥物如何影響人體之前，我們必須先考察藥物對細胞內部的影響。我們的方法可能是實質上促進這種細胞階段的藥物研究。」

該實驗室負責人Artursson說道，他也是scilifelab化學生物學平台的負責人（由烏普薩拉和斯德哥爾摩的大學，卡羅林斯卡醫學院和皇家理工學院以及GSK公司共同創建）。

大多數有希望的潛在候選藥物只在人體細胞內才能發揮藥效，但缺乏快速確定細胞內藥物數量的簡單易行的方法。該方法通過測量細胞內藥物的未結合量，藥物分子除了結合靶點之外，還會結合到其他沒有任何作用的各種細胞成分，藥物的濃度被檢測時「消失」，而這種消失之前無法檢測，被錯誤地認為和靶點結合了，但其實不是。這種「消失」的藥物比例迄今為止很難預測，但現在Artursson課題組可以很容易地確定。

研究小組還證明，利用這種新方法，藥物利用效率可以用來預測藥物分子在更高級的細胞模型中對特定治療領域（如癌症、炎症和痴呆）中的作用影響。

「為特定的治療領域開發模型需要時間，所以我們的方法可能在藥物開發的早期階段特別有用。主要的醫藥藥物公司已經表現出極大的興趣和方法現在提供的scilifelab藥物發現和開發的平台，」Artursson說。

研究人員們目前正在調查這種方法是否能預測體內藥物的作用情況。這比細胞培養複雜得多。由於採集血樣很簡單，而取樣組織則相當困難，藥物利用率往往是根據血液中藥物濃度預測的——但這種方法不科學。

進入靶標細胞的藥物的比例可能高於或低於血液中的比例。例如，這種藥物可能與細胞的脂肪分子結合，分解或從細胞中運輸出去。這些機制降低了細胞內藥物的有效成分，即細胞內的藥物利用率。因此，經常需要引入回顧性校正因子，以允許這些機制應用「葯代動力學模型」來研究藥物進入體內的途徑以及消耗模式。

「我們的初步研究表明，用簡單的測定細胞的局部藥物使用率來代替校正因子絕對是有可能的。但是還需要進行更多的實驗以用來驗證在組織以及器官中藥物代謝情況，以及我們這種方法是否可以作為評估的手段。」Artursson說。

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