研究「基因調控」也得學好數學才行

理論上講，基因組蘊含了物種組成成分、成分之間的相互作用、以及系統層面正常運作的全部知識，這些知識是通過基因及其調控機制來存儲的，即分子生物學的中心法則指出的從 DNA 編碼基因到 RNA 再到蛋白質的遺傳信息的流動方向。每個細胞都有一套完整的基因調控系統，用來保持體內代謝過程的正常狀態、適應多變的環境、防止生命活動中的有害後果、產生細胞周期特異性和對外界信號響應的特異性。所以基因調控涉及了發育、分子生物學、遺傳學、進化和生理等諸多領域。著名的 C 值悖論，即基因組的大小和生物的複雜程度不相關的一系列現象，主要就是用基因調控的複雜性來解釋的。人的基因組只有25000個基因，遠遠小於以前的預期，更為驚人的是，人的基因數目和線蟲這樣的低等動物相差無幾。目前普遍的觀點認為像線蟲這樣的低等動物，每個基因只有一兩個調控區，而人的基因則可以有多達幾十個調控區，導致表達模式的組合比線蟲多很多倍，從而搭出人如此複雜的生物系統。

用數學語言刻畫，「基因調控網路」就是以基因為節點、基因之間調控作用為邊建立的生物分子網路。這裡的調控作用指的並不是兩段基因之間的物理相互聯繫，而是一種間接通過 RNA 、蛋白質、代謝物實現的調控作用。它是系統生物學裡的研究熱點，強調以網路、相互作用、動態行為等整體論觀點，並結合數據整合的觀點對複雜生命現象進行理解和詮釋。

半個世紀以來，基因調控的 DNA 序列層面和蛋白質層次從物理、生化角度得到廣泛關注，藉助基因晶元技術和轉錄組測序技術，眾多研究者可以在對細胞擾動後在相對很少的時間點上取得對基因表達丰度的觀測數據，然後設計微分方程、概率圖、布爾網路等數學模型和演算法，在反問題的框架下推斷基因調控網路，取得了巨大的成功。然而在基因調控與環境等外部因素交互等研究方面遇到了困難。因此，近年來位於中間層面的表觀編碼特別是染色質可及性、組蛋白修飾和甲基化狀態得到密切關注，並形成遺傳學中的一個前沿領域：表觀遺傳學。其重點研究基因的 DNA 序列在沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，並最終導致表型的變化。有越來越多研究表明，染色體狀態從表觀遺傳學層面為基因調控的研究注入了新的元素，同時也開闢出新途徑。

以染色質上基因的調控元件的可及性狀態為核心，中國科學院數學與系統科學研究院王勇研究員與美國斯坦福大學王永雄授、清華大學自動化系江瑞副教授開展合作，梳理出了幾個核心問題，即染色質調控元件開放狀態參與基因表達調控的機理；調控元件的上游調控因子是什麼？受這些功能區域調控的下游基因是什麼？如何集成調控元件上下游的定量信息揭示基因調控機理? 他們對兩種最容易獲取的全基因組測序數據，即基因表達數據和染色質可及性數據，進行聯合的統計建模。提出的了 PECA 模型（Paired Expression and Chromatin Accessibility modeling），可以闡明基因選擇性表達所依賴的調控元件及其相互作用的分子機制。當這兩種數據在同一種細胞類型都被測定時，表達數據可以提供基因調控後果的信息（哪個基因的表達被提升或降低了？），而染色質可及性數據可以提供這些調控在基因組哪些位置發生的信息（通過哪些調控元件如何調控？）。對這兩種數據的系統集成建模，可以充分揭示精細的分子調控機理。對 ENCODE 資料庫中小鼠跨組織匹配數據進行的初步研究表明， PECA 模型給出的組織特異基因調控網路可以用來注釋非編碼區域調控元件，從而對非編碼區域的突變與表型之間的聯繫從分子機理上給出解釋。可以期待在不久的將來，很多人都會有自身的全基因組測序數據， PECA 可以用來注釋人與人之間的幾百萬個基因組上特定位置的不同（點突變和結構變異等基因組變異）的調控機理，這將是一個有著非常重要意義的應用。

引入調控元件的狀態到基因表達的定量研究，通過構建基因調控網路來探索表觀遺傳與遺傳因素互作機理，極大地擴展了傳統基因調控網路的概念。發表於《國家科學評論》的綜述文章介紹了這一方面的最新進展，具體的數學模型和演算法近期發表在《美國科學院院刊》上。

來源：中國科學院數學與系統科學研究院

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