糖尿病治療新領域——DPP-4抑制劑及其作用
顧建文,解放軍306醫院,整理
一、 基於腸促胰島素的療法(incretin-based therapy)
1.DPP-4抑制劑
腸腺細胞存在兩種重要的腸促胰島素(incretin,也有譯作腸降血糖素),GLP-1(glucagon-like peptidase,胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,葡萄糖依賴促胰島素多肽)。這兩種腸促胰島素,可以與特殊的G蛋白耦聯受體(specific G-protein-couple receptor)結合,以促進胰島β細胞分泌胰島素。此外,GLP-1因為與胰高血糖素(glucagon)結構相似,可以抑制胰高血糖素的釋放,從而降低餐後肝臟葡萄糖的生成,並延緩胃排空減少餐後葡萄糖吸收。此外腸促胰島素還有抑制食慾的作用。健康人餐後50-70%的胰島素分泌要歸功於腸促胰島素。
對於2型糖尿病患者,GLP-1的分泌有中等程度的下降;而GIP分泌雖沒有減少,但其生物活性有所下降(註:2型糖尿病患者GLP-1的生物活性還是保留的)。因此,科學家就試圖通過干預腸促胰島素這一路徑,來治療2型糖尿病。為什麼不是治療1型糖尿病呢?那你必須知道,1型糖尿病患者,因為其β細胞本身的胰島素分泌功能已經衰竭,不可能再被你促進了,此時,你只有替代治療,給予外援(胰島素),「缺什麼補充什麼,缺多少補充多少」。其他2型糖尿病治療藥物,比如磺脲類也都是同樣道理不能用於治療1型糖尿病。
但機體內,同時又存在一種叫做DPP-4(dipeptidyl peptidase-4,二肽醯基肽酶-4)的物質,可以迅速降解腸促胰島素:在DPP-4的作用下,GLP-1半衰期不到2分鐘,而GIP則只有5-7分鐘。所以你如果要用GLP-1和GIP,那麼你必須頻繁注射才有效,這樣比較麻煩,於是科學家想到了一個辦法,抑制DPP-4的作用。於是就有了這一類新的降糖藥物,DPP-4抑制劑(DPP-4 inhibitor)。
目前已經上市的藥物有:
西格列汀(Sitagliptin),商品名:捷諾維(Januvia),規格100mg/片,1片,每天一次口服;
沙格列汀 (Saxagliptin),商品名:安立澤(Onglyza),規格5 mg/片,1片,每天一次口服;
維格列汀(Vidagliptin),商品名:佳維樂(Galvus),規格50mg/片,50-100mg/天,口服。
2.腸促胰島素擬似物(incretin mimetics)
基於腸促胰島素的療法(incretin-based therapy),除了DPP-4抑制劑外,其實還包括另外一個方面。上面我提到的GLP-1和GIP半衰期很短,需要頻繁注射,但也不是沒有辦法解決的。科學家從一種叫做Gila monster的生物(其實就是一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴啦)的唾液中提取一種物質,並加以改進,成為一種GLP-1的擬似物,艾塞那肽(exenatide),商品名叫做百泌達(Byetta),因為結構有所改變,所以可以抵抗DPP-4的降解。目前該葯已經上市,每天2次,皮下注射,每次5-10微克,因為GLP-1是和餐後胰島素分泌有關,所以應該是在早晚餐前注射。
每天一次的GLP-1也已經開發出來了,叫做利拉魯肽(liraglutide),商品名(Victoza),每次0.6mg-1.2mg-1.8mg,有專用注射筆提供。
二、Amylin擬似物(amylin mimetics)
胰島β細胞在分泌胰島素的同時,還分泌一種叫做amylin(澱粉不溶素)的物質,其生物學特性基本與胰島素類似,唯獨其主要在腎臟代謝降解(而胰島素則是在肝腎滅活)。Amylin主要通過抑制胰高血糖素來降低餐後血糖,同時還可以延緩胃排空推遲葡萄糖的吸收,同時也通過產生飽脹感抑制食慾。同時amylin也可以反饋抑制胰島素的分泌。故而,amylin是可以用來治療1型和2型糖尿病的藥物。
目前已經上市的藥物有普蘭林肽(pramlinatide),商品名Symlin,每日1到3次餐前皮下注射;每次劑量,1型糖尿病,15-60微克,2型糖尿病,60-120微克。注意,普蘭林肽只批准用於1型糖尿病病人和使用胰島素的2型糖尿病,也就是說是與胰島素同時使用的,原先胰島素的劑量則減半,但是不可以將普蘭林肽和胰島素混合在一起注射,必須分開。為什麼2型糖尿病所用的劑量要大於1型糖尿病,我想這和2型糖尿病的特點有關,2型糖尿病早期是胰島素抵抗,後期則是胰島素分泌功能衰竭+胰島素抵抗。
GLP-1,amylin擬似物都有延緩胃排空的作用,那麼如果同時口服其他藥物,對這些口服藥物的吸收也有影響的,這點在使用時需要注意。對於其實際療效和安全性,特別是其副作用,還有待於臨床積累大量資料。
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