糖尿病治療新領域——DPP-4抑制劑及其作用

顧建文，解放軍306醫院，整理

一、 基於腸促胰島素的療法（incretin-based therapy）

1.DPP-4抑制劑

腸腺細胞存在兩種重要的腸促胰島素（incretin，也有譯作腸降血糖素），GLP-1（glucagon-like peptidase，胰高血糖素樣多肽-1）和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依賴促胰島素多肽）。這兩種腸促胰島素，可以與特殊的G蛋白耦聯受體（specific G-protein-couple receptor）結合，以促進胰島β細胞分泌胰島素。此外，GLP-1因為與胰高血糖素（glucagon）結構相似，可以抑制胰高血糖素的釋放，從而降低餐後肝臟葡萄糖的生成，並延緩胃排空減少餐後葡萄糖吸收。此外腸促胰島素還有抑制食慾的作用。健康人餐後50-70%的胰島素分泌要歸功於腸促胰島素。

對於2型糖尿病患者，GLP-1的分泌有中等程度的下降；而GIP分泌雖沒有減少，但其生物活性有所下降（註：2型糖尿病患者GLP-1的生物活性還是保留的）。因此，科學家就試圖通過干預腸促胰島素這一路徑，來治療2型糖尿病。為什麼不是治療1型糖尿病呢？那你必須知道，1型糖尿病患者，因為其β細胞本身的胰島素分泌功能已經衰竭，不可能再被你促進了，此時，你只有替代治療，給予外援（胰島素），「缺什麼補充什麼，缺多少補充多少」。其他2型糖尿病治療藥物，比如磺脲類也都是同樣道理不能用於治療1型糖尿病。

但機體內，同時又存在一種叫做DPP-4（dipeptidyl peptidase-4，二肽醯基肽酶-4）的物質，可以迅速降解腸促胰島素：在DPP-4的作用下，GLP-1半衰期不到2分鐘，而GIP則只有5-7分鐘。所以你如果要用GLP-1和GIP，那麼你必須頻繁注射才有效，這樣比較麻煩，於是科學家想到了一個辦法，抑制DPP-4的作用。於是就有了這一類新的降糖藥物，DPP-4抑制劑（DPP-4 inhibitor）。

目前已經上市的藥物有：

西格列汀（Sitagliptin），商品名：捷諾維（Januvia），規格100mg/片，1片，每天一次口服；

沙格列汀 (Saxagliptin)，商品名：安立澤（Onglyza），規格5 mg/片，1片，每天一次口服；

維格列汀（Vidagliptin），商品名：佳維樂（Galvus)，規格50mg/片，50-100mg/天，口服。

2.腸促胰島素擬似物（incretin mimetics）

基於腸促胰島素的療法（incretin-based therapy），除了DPP-4抑制劑外，其實還包括另外一個方面。上面我提到的GLP-1和GIP半衰期很短，需要頻繁注射，但也不是沒有辦法解決的。科學家從一種叫做Gila monster的生物（其實就是一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴啦）的唾液中提取一種物質，並加以改進，成為一種GLP-1的擬似物，艾塞那肽（exenatide），商品名叫做百泌達（Byetta），因為結構有所改變，所以可以抵抗DPP-4的降解。目前該葯已經上市，每天2次，皮下注射，每次5-10微克，因為GLP-1是和餐後胰島素分泌有關，所以應該是在早晚餐前注射。

每天一次的GLP-1也已經開發出來了，叫做利拉魯肽（liraglutide），商品名（Victoza），每次0.6mg-1.2mg-1.8mg，有專用注射筆提供。

二、Amylin擬似物（amylin mimetics）

胰島β細胞在分泌胰島素的同時，還分泌一種叫做amylin（澱粉不溶素）的物質，其生物學特性基本與胰島素類似，唯獨其主要在腎臟代謝降解（而胰島素則是在肝腎滅活）。Amylin主要通過抑制胰高血糖素來降低餐後血糖，同時還可以延緩胃排空推遲葡萄糖的吸收，同時也通過產生飽脹感抑制食慾。同時amylin也可以反饋抑制胰島素的分泌。故而，amylin是可以用來治療1型和2型糖尿病的藥物。

目前已經上市的藥物有普蘭林肽（pramlinatide），商品名Symlin，每日1到3次餐前皮下注射；每次劑量，1型糖尿病，15-60微克，2型糖尿病，60-120微克。注意，普蘭林肽只批准用於1型糖尿病病人和使用胰島素的2型糖尿病，也就是說是與胰島素同時使用的，原先胰島素的劑量則減半，但是不可以將普蘭林肽和胰島素混合在一起注射，必須分開。為什麼2型糖尿病所用的劑量要大於1型糖尿病，我想這和2型糖尿病的特點有關，2型糖尿病早期是胰島素抵抗，後期則是胰島素分泌功能衰竭+胰島素抵抗。

GLP-1，amylin擬似物都有延緩胃排空的作用，那麼如果同時口服其他藥物，對這些口服藥物的吸收也有影響的，這點在使用時需要注意。對於其實際療效和安全性，特別是其副作用，還有待於臨床積累大量資料。

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