妊娠滋養細胞腫瘤化療6步走！遠期生存率80％以上

最新 07-15

「EMA-CO」>的初次治療的完全緩解率（complete remission，CR rate）及遠期生存率（long-term survival rate）均在80%以上，是治療高危妊娠滋養>>首推的>方案之一。

惡性滋養細胞腫瘤是一種起源獨特的婦科腫瘤，它不像一般腫瘤來自病人自身的器官和組織，而是起源於妊娠期胎盤絨毛的滋養細胞惡變。

妊娠性滋養細胞腫瘤倍增時間大約為48小時，說明其DNA合成非常活躍，故對於化療藥物極為敏感。在化療藥物應用於妊娠性滋養細胞臨床治療以前，>的死亡率極高，絨癌伴有轉移者，幾乎全部在短期內死亡，死亡率高達90%左右。

今天筆者介紹一種治療妊娠滋養細胞腫瘤的化療方式——「EMA-CO」方案。它是英國Charing Cross醫院首創，在高危妊娠滋養細胞腫瘤，初次治療的完全緩解率（complete remission，CR rate）及遠期生存率（long-term survival rate）均在80%以上，是治療高危妊娠滋養細胞腫瘤首推的化療方案之一。

接下來，文章將針對「EMA-CO」化療方案的適應症、方案、用法及毒副作用進行展開。

Part 1:適應症

1：確診為妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia, GTN），包括：侵蝕性葡萄胎（invasive mole）、絨癌（choriocarcinoma）、胎盤部位滋養細胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor, PSTT）、上皮滋養細胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor, ETT）。

2：Ⅱ-Ⅲ期FIGO評分≥7或Ⅳ期（附錄二）

3：Ⅰ期前期治療效果不佳

Part 2：化療前評

1：仔細詢問病情、全面體格檢查（婦科檢查時注意陰道轉移灶）、血清hCG、胸部X線片（陰性時複查CT）、頭顱CT或MRI、婦科超聲、腹部超聲或CT等確定妊娠滋養細胞腫瘤的臨床分期和預後評分；

2：血尿常規、肝腎功能、心電圖、凝血系列了解患者重要臟器功能狀況，評估對化療方案的耐受力。

Part 3：化療注意事項

1：化療開始前：白細胞>3000/mm3,粒細胞>1500/mm3，血小板>100000/mm3，無胃腸道炎症及潰瘍方可開始化療；

2:化療前測身高和免裝體重，計算體表面積（body surface area，BSA），化療中間，重新測量身高、體重，修正用藥劑量；

3：用藥期間監測血、尿常規，肝、腎功能，計出入量和尿量，有條件者可監測血壓、血氧及脈搏。由於可能出現骨髓抑制，故宜隔日查一次血常規；

4:化療第1天、第2天，日補液總量2500-3000ml，保證尿量>2500/天；第8天補液：1500-2000ml；

5：化療第1-4天，測尿常規，當PH<6.5，應該鹼化尿液。

Part 4：預防及治療化療併發症

1：骨髓抑制

甲氨蝶呤、環磷醯胺、依託泊苷、放線菌素-D可導致骨髓抑制，白細胞減少是最常見的細胞毒性藥物化療後的副反應，其中中性粒細胞絕對數量（absolute neutrophil count,ANC）是評價感染風險的重要指標（輕度：1000-1500/mm3；中度：500-1000/mm3；重度：<500/mm3）。粒細胞集落刺激葯（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可促進粒細胞生成，避免因中重度中性粒細胞減少耽誤化療；

化療中普遍出現中度貧血，可能引起慢性疲勞，患者常常會適應慢性貧血。通過使用紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）可以改善貧血癥狀，避免頻繁輸血；

血小板減少不常見，但當<10000/mm3時可能有嚴重的出血傾向。白介素11（interleukin 11，IL11）和血小板生成素（thrombopoietin，TPO）促進血小板生成，血小板<2000/mm3，可以少量、分次輸注血小板，化療期間避免發生出血，如：減少外傷、避免食用較硬的食物、預防便秘、鹽水漱口代替刷牙等。

2：胃腸道癥狀

環磷醯胺、甲氨蝶呤、長春新鹼可能引起一些消化道反應，食慾減退、噁心、嘔吐是最常見的癥狀。5-羥色胺受體拮抗劑和糖皮質激素可以改善噁心、嘔吐癥狀；

甲氨蝶呤、放線菌素-D常常導致口腔潰瘍，加強口腔護理（避免食用過硬食物、康復新液漱口等），潰瘍形成後，積極促進潰瘍癒合，防止因感染導致敗血症，危及患者生命；

化療藥物常常會引起菌群失調性腹瀉，可以口服活菌製劑，少量食用酸奶糾正菌群失調，當出現嚴重腹瀉，需警惕偽膜性腸炎（psedomembranous colitis）,適當補液，對症治療，防止因水、電解質紊亂導致患者死亡。

3：皮膚毒性

甲氨蝶呤可能有皮膚及皮下組織的毒性，苯海拉明可以預防或減輕皮膚毒性，當出現皮疹時，地塞米松和抗過敏藥物可以改善癥狀。長春新鹼和放線菌素-D屬於發皰劑，頸內或鎖骨下靜脈插管化療有效防止藥物外滲，避免皮膚損傷，減輕患者痛苦；

放線菌素-D在用藥期間可導致全禿，甲氨蝶呤也可導致脫髮，但癥狀較放線菌素-D較輕。一般無需特殊處理，常在用藥結束後，癥狀緩解，可以用假髮等減輕患者的心理負擔。

4.神經毒性

長春新鹼可能會引起神經毒性，氨磷汀可以拮抗，當化療中出現急性神經癥狀，應找相關科室評估，停止使用化療葯，對症治療。

5.肝腎功能損傷

甲氨蝶呤對肝損傷最大,當血清轉氨酶高於正常值的2倍以上，停止化療。聯苯雙酯和復方甘草酸苷可以保護肝功能，同時也可口服中藥護肝治療；

甲氨蝶呤有較大的腎毒性，注意充分水化，保持尿量>2500ml/天，口服小蘇打、必要時靜脈輸注碳酸氫鈉鹼化尿液；

環磷醯胺可能導致出血性膀胱炎，適當水化和給予巰乙磺酸鈉預防膀胱炎發生。

6.其他

化療藥物可能導致過敏反應、免疫抑制、心臟損傷、肺臟損傷、第二腫瘤等，化療期間需要密切關注患者病情變化，防止嚴重併發症的發生。

Part 5：輔助治療

對於轉移的病灶，宜在全身化療的基礎上，輔以局部放化療，必要時手術切除病灶。

Part 6：評價化療效果以及制定下一步治療方案

1、療效評價：每一療程結束後，每周複查血清hCG，結合婦科檢查、胸片、CT等評估腫瘤有無縮小，在每療程結束後至第18天內，血清hCG下降一個對數為有效。

2、耐葯及複發指征：當化療療程結束後，血清hCG下降不滿意、下降處於平台期或者甚至上升、出現新病灶均提示耐葯。

具體的：經過1個療程化療後，血清hCG未呈對數下降，提示有耐葯可能，若經過2個療程化療後，血清hCG仍未下降達一個對數，稱為耐葯。

複發：目前學界對於複發的標準尚有爭議，大部分文獻：停止治療後3個月內血清hCG水平再次升高（排除妊娠）稱為疾病未控，3個月後血清hCG水平再次升高（排除妊娠）稱為複發；但北京協和醫院及英國滋養細胞疾病中心則認為血清hCG水平正常而停止治療隨後發生再次升高（排除妊娠）診斷為複發更為合適（與間隔時間無關）。

3、停葯指征：2012年FIGO年報建議：首次血清hCG轉陰後應加三個療程的化療，至少第一個是聯合化療。

4、隨訪：第一次：出院後1個月；第二次：出院後3個月；第三個：出院後9個月；以後半年一次，共6次；再每年一次，共5次；最後2年1次。

5、下一步治療：多數初次娠滋養細胞腫瘤患者對於「EMA-CO」方案有不同程度的緩解。

如果合并有其他部位的轉移，宜在全身化療的基礎上，輔以局部放化療，必要時手術切除病灶；同時當出現耐葯及緩解複發，宜放棄一線治療方案（「EMA+CO」和「5-Fu+KSM」），選用二線方案如：「EMA+EP」、「PVB」、「BEP」、「VIP」、「TP/TE」、「BEP」等，但治療前，如果合并嚴重疾病，可以通過低劑量及低強度方案避免因化療強度過度，導致患者死亡；最後探索新的治療方案，如超選擇動脈插管局部灌注化療、栓塞治療超大劑量聯合化療+自體造血幹細胞移植、生物治療等均可能是解決耐葯的有效途徑。

妊娠滋養細胞腫瘤是第一個通過化療可能根治的實體瘤，其也是一種少見的、高度惡性的婦科腫瘤。但因為不規範診治，使腫瘤產生耐葯，常常是預後不佳的重要原因之一。所以，正確的診斷妊娠滋養細胞腫瘤，規範化的治療，對於超越自身能力的，即時轉診上一級醫院，探索新的治療方案等是提高療效、改善預後的有效途徑。