《細胞》：太狡詐！癌細胞竟然強迫周圍正常細胞「扮演」病毒，幫助自己生長和轉移

造物主既創造了充滿智慧的人類，為何又創造出不可戰勝的癌症？

而且，從設計的角度來看，癌症似乎更高級、更聰明，或者說更陰險狡詐。能否戰勝癌症，已經成為當今人類生命所面臨的最大挑戰。隨著對癌症研究的不斷深入，科學家們逐漸發現，原來癌症似乎比我們想像的更加聰明！

就在昨天，《Cell》雜誌發表了賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院研究人員的一項最新研究成果，他們發現在腫瘤微環境中，癌細胞竟然能夠「強迫」周圍正常細胞「假裝」成病毒，以此引發炎症反應，並促進腫瘤的生長、轉移以及放化療抵抗的產生[1]！

腫瘤細胞會通過自分泌和旁分泌作用，影響和維持著周圍環境，並且形成一個可以主宰自身生長和發展的「腫瘤微環境」[2]。就算是機體強大的免疫武器來到這裡，也彷彿被施了魔法，基本上處於癱瘓狀態。當下最前沿的腫瘤免疫療法，人為改造後的免疫細胞也還是難以攻破腫瘤微環境。

在腫瘤微環境中，並不是只有腫瘤細胞，還包括各種正常細胞，如成纖維細胞和各種免疫細胞[2]。然而，不可思議的是，這些夾縫中求生存的正常細胞，竟然「助紂為虐」幫助癌細胞生長和轉移！真不知道是該感嘆，癌細胞是太聰明還是太可怕。

2014年，賓夕法尼亞大學放射腫瘤學副教授Andy J. Minn博士所領導的團隊就在《Cell》發表文章指出[3]，腫瘤微環境中的基質細胞分泌的外泌體，能夠作用於乳腺癌細胞的RIG-I受體（細胞內識別病毒雙鏈RNA的一種受體），激活抗病毒STAT1信號通路。當時研究人員還專門做了一張有點丑的示意圖。

這張圖看不明白也不要緊，因為當時就連研究人員也不明白為什麼會這樣，和後面的圖對比一下就會明白了。

沒錯，STAT1信號通路的激活，會導致高水平的干擾素刺激基因（ISGs）表達。早在2008年，科學家們已經在許多常見的人類癌症中，意外觀察到腫瘤細胞ISGs基因的異常表達[4]。而且人們還發現，腫瘤細胞ISGs的高表達，意味著這個癌症更具有侵襲性，比如基底樣乳腺癌和三陰性乳腺癌。

說到這，就不得不扯幾句腫瘤和炎症之間的瓜葛。

炎症與腫瘤相互關係的研究始於19世紀。很久之前人們就注意到，慢性炎症病灶往往繼發腫瘤, 而腫瘤組織活檢樣本中又存在炎症細胞。也有流行病學研究證實，25%的腫瘤由炎症發展而來，炎症與腫瘤的發生具有相關性[5]。

雖然其中的分子機制目前還不是完全清楚，但是人們已經慢慢總結出了腫瘤微環境中的炎症反應的促腫瘤作用，比如可以促進惡性細胞的增殖和存活，促血管新生和轉移[6]，削弱機體的獲得性免疫反應，改變機體對激素和化療藥物的反應[4]。

說到這，似乎可以不用管太多了，直接研究靶向於腫瘤相關性炎症的藥物，阻止腫瘤微環境中炎症反應，豈不就能實現抑制腫瘤的生長、存活和轉移？沒錯，前文中提到的外泌體已經成為科學界和醫藥界的研究熱點。包括整個腫瘤微環境，一直以來都被認為是攻克癌症的研究重心。

但是，還有一個十分關鍵的點被忽略了。那就是，腫瘤相關性炎症是如何開始的？是誰引起的？基質細胞分泌外泌體，肯定不會是第一站，因為腫瘤微環境中的正常細胞不會無緣無故就去幫助腫瘤。

昨天《Cell》論文的通訊作者，也是三年前指出「基質細胞向癌細胞傳遞特殊外泌體」的研究負責人，Minn博士曾說道：「困擾我們的地方就在於，在很多情況下腫瘤里並沒有病毒感染（那到底是什麼引起的炎症反應），我們在這個問題上已經研究了很多年[7]。」

畢竟三年過去了，這次Minn博士及其團隊，又做了一張示意圖，不僅好看了許多，而且終於解釋了三年前研究的最大疑點。

原來，在乳腺腫瘤微環境中，不是正常細胞主動向癌細胞獻殷勤，而是癌細胞強迫基底成纖維細胞偽裝成「病毒」，繼而引發一系列後續反應，包括促進癌細胞的生長、轉移和治療抵抗的產生。

通過NOTCH-MYC通路，癌細胞一步步「腐化」基質細胞，讓其聽從自己的命令，按照癌細胞的意願釋放含有特殊RNA（RN7SL1）的外泌體。RN7SL1有一端特別像病毒RNA，因此能夠引起像病毒入侵一樣的炎症反應。正常情況下，基質細胞會在RN7SL1的這一端加個「蓋兒」，以避免錯誤的病毒入侵警報。

但是現在，在癌細胞的指揮下，基質細胞被逼出大量釋放未遮蓋的RN7SL1，癌細胞ISGs通路被激活，就如同大量病毒感染一樣，引發了強烈的炎症反應。如此一來，在炎症的幫助下，腫瘤微環境將更加有利於癌細胞的生長和轉移。

研究人員也通過實驗驗證了這些結論，外泌體中未遮蓋的RN7SL1，的的確確促進了癌細胞的生長和轉移，對癌細胞的檢測也確認了ISG表達的增加。可憐的基質細胞，竟然在腫瘤微環境中被欺負成這個樣子，也是相當神奇。

接受外泌體RNA的癌細胞（箭頭所指）

越來越多的證據表明，腫瘤細胞可以主動刺激正常細胞產生有利於腫瘤生長和發展的微環境。而外泌體作為細胞與微環境通訊的介質，其作用越來越受到重視。

正如Minn教授所說，「我們現在清楚了這些外泌體中的RNA是怎麼產生的，因此有望帶來新的治療靶點。另外，我們還能夠通過患者血液檢測外泌體中的RN7SL1，這樣就能鑒定出哪些患者的癌症最具侵襲性和難以治療[7]。」

參考資料：

[2] Trédan O, Galmarini C M, Patel K, et al. Drug resistance and the solid tumor microenvironment[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2007, 99(19): 1441-1454.

[3] Boelens M C, Wu T J, Nabet B Y, et al. Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways[J]. Cell, 2014, 159(3): 499-513.

[4] Weichselbaum R R, Ishwaran H, Yoon T, et al. An interferon-related gene signature for DNA damage resistance is a predictive marker for chemotherapy and radiation for breast cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(47): 18490-18495.

[5] Perwez Hussain S, Harris C C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials[J]. International journal of cancer, 2007, 121(11): 2373-2380.

[6] Lu H, Ouyang W, Huang C. Inflammation, a key event in cancer development[J]. Molecular cancer research, 2006, 4(4): 221-233.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！