胡大一：堅守百年膽固醇不動搖，降壞膽固醇是硬道理！

近年來，微信上出現了許多否定膽固醇升高與動脈粥樣硬化性心臟病因果關係的傳聞。並說已無需提好壞膽固醇。為撥亂反正，避免誤導公眾與患者，我們發表以下重要進展與觀點。

低密度脂蛋白導致心血管疾病之新專家共識

在EAS2017年會召開期間，EAS發布了有關低密度脂蛋白(LDL)導致心血管疾病(CVD)的新專家共識。共識認為:遺傳學研究、流行病學研究、孟德爾隨機化研究及降LDL治療的隨機臨床試驗等大量證據均表明，LDL是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的致病因素；降LDL治療的獲益會受基線心血管絕對風險、基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平、LDL-C絕對降幅以及治療持續時間的影響；對於心血管高危人群而言，早期起始降LDL治療能更顯著地降低終生心血管事件風險。

共識強調，臨床實踐中醫生可採用LDL所攜帶的膽固醇即LDL-C而非整個LDL-C顆粒來評估心血管風險及治療獲益。現有證據表明，LDL累積負擔決定了ASCVD的發病和進展。LDL-C水平與心血管風險呈劑量依賴性對數線性相關，且該相關性獨立於其他心血管危險因素之外。對相關研究的薈萃分析顯示，降LDL-C可降低心血管事件風險，且該獲益與LDL-C的絕對降幅呈正比。

該共識的意義在於提醒臨床醫生在現實實踐中可根據患者基線心血管風險、基線LDL-C水平及降脂治療持續時間進行降LDL治療選擇;並對心血管高危患者儘早啟動降LDL治療以期更好地降低終生心血管事件風險。

共識編寫小組聯合主席John M.Chapman教授強調，LDL與動脈粥樣硬化斑塊之間存在因果關係，LDL不僅是ASCVD的生物標誌物還是其致病因素。另一位聯合主席Alberico L.Catapano教授指出，LDL是重要治療靶點，飲食及生活方式干預等所有能降低LDL的方法均能有效降低CVD風險，且其作用強度與LDL降幅有關。韋恩州立大學Brian Ference強調，降LDL應堅持早期干預。哥倫比亞大學醫學中心Henry N.Ginsberg教授認為，大多數情況下，LDL-C能反映LDL顆粒的水平，可用於評估CVD風險並作為治療靶點。近期發布的有關PCSK9抑制劑的FOURIER研究及SPIRE-2研究結果則進一步夯實了膽固醇理論。

低密度脂蛋白膽固醇在心血管疾病中的作用

——英國格拉斯哥大學Chris J.Packard教授訪談

2017年4月24日，本屆EAS年會上，來自英國格拉斯哥大學的Chris J.Packard教授就低密度脂蛋白(LDL)在心血管疾病中的作用做了專題講座。他強調，流行病學研究、遺傳學研究、病理研究及臨床干預研究均證實LDL是動脈粥樣硬化的關鍵致病因素和重要的治療靶標。會議現場，特邀Chris J.Packard教授針對相關問題進行了深入解析。

LDL與動脈粥樣硬化相關的流行病學及病理學證據

LDL增高時，脂蛋白進入血管壁，可促進泡沫細胞的形成，加速動脈粥樣硬化的發生。從病理學機制上來講，LDL增高可通過細胞重構、細胞外基質改變、激活固有免疫及獲得性免疫等多種途徑導致動脈粥樣硬化。既往多項流行病學研究發現，血脂水平與冠心病(CHD)的發病具有相關性;基於血管內超聲的干預試驗顯示，LDL-C水平與冠狀動脈病變的進展及消退具有相關性。因此對LDL-C進行干預調控將有助於預防動脈粥樣硬化的發生。

LDL與動脈粥樣硬化相關的遺傳學研究及臨床干預研究證據

遺傳學研究發現，罕見變異所致的LDL累積暴露量與CHD風險具有相關性。全基因組關聯研究也顯示，與LDL相關的基因與CHD風險密切相關。對常見遺傳變異的研究發現，通過上述遺傳變異降低LDL可降低CHD風險。這些均提示，LDL是動脈粥樣硬化的重要致病因素和干預靶標。

多項一級預防及二級預防研究顯示，降低LDL能為患者帶來心血管獲益;聯合治療可將LDL降至非常低的水平，且不會導致明顯的嚴重副作用。其中，IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及GLAGOV研究結果均證實了膽固醇理論，強調了降低LDL對於心血管疾病預防的重要性。

降低LDL對冠心病預防的作用

多項臨床研究表明，降脂治療降低心血管風險的作用與LDL的絕對降幅密切相關。LDL-C每降低1.0mmol/L，心血管疾病風險可降低22%。就降低LDL而言，我們可通過遺傳學干預及藥物干預來實現。此外，需要強調的是，年齡對LDL降低的心血管獲益有顯著影響。從一級預防研究相關結果來看，患者的年齡越大，LDL每降低1.0mmol/L，心血管疾病的相關風險降幅越小。這可能與隨著年齡的增長LDL水平呈現增高趨勢,動脈壁增厚以及人體對降LDL治療反應性下降等因素有關，提示「降LDL需要儘可能做到早期干預」。另外，研究發現，LDL的降低具有後遺效應，能為患者帶來長期（終身）獲益。這提示，臨床實踐中降LDL治療需要長期堅持。

LDL-C水平高低與冠心病患者死亡率的相關性

Packard教授介紹到，來自PCSK9抑制劑實驗的新證據顯示，LDL-C降低到比既往更低的水平，則相關冠狀動脈疾病發病風險降低。因此，LDL水平與冠心病發病風險密切相關。其給我們的啟示在於：將LDL降得越低越好；越早進行降LDL治療，越能為患者帶來更多獲益。實際上，早期干預，僅需要適度降低LDL即可有效降低冠狀動脈疾病的長期風險；而較晚干預則需要更顯著地降低LDL才能顯著降低上述風險。此外，最新研究發現，遺傳分析可能有助於未來更好地了解LDL調節基因，了解這些基因並對其進行檢測，有助於進一步了解LDL增高這一動脈粥樣硬化關鍵驅動因素的終生暴露風險。

The new evidence we have comes from the PCSK9 inhibitor trials where we see LDL driven down to much lower levels than before ，and there is a correlating decrease in risk for coronary disease .lt all fits together in an understandable framework that tells us two things .The lower you get your LDL，the better. And earlier intervention in lowering LDL is beneficial .ln fact ，the earlier that intervention begins ，then only a moderate decrease in LDL may be required to effectively reduce the long -term risk of coronary disease .Whereas later intervention requires a much more dramatic reduction to achieve significant risk reduction.So early intervention is better and lower is better.The new information that we have also suggests that genetic profiling may be a path for the future whereby we can understand the genes that regulate LDL in a new way.Looking at thoes genes and testing for them in individuals tells us something about the exposure over a lifetime to elevated LDL levels that is a key driver for atherosclerosis.

不同患者群體降LDL-C治療的藥物選擇

目前主要有三大類降LDL-C治療的藥物，其中他汀類藥物可通過減少膽固醇的合成發揮作用，且具有良好的耐受性和安全性，是目前降LDL治療的基礎。

血脂專欄

Alan Tall教授發表了自己的觀點：研究發現，4－5年內LDL持續降低可在未來8－9年內為患者帶來持續獲益。實際上，降低LDL獲益會隨時間推移而增加。他汀類藥物干預第1年的獲益僅是干預第2年的50％，因此，他汀類藥物干預時間越長，患者的獲益越大。

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