FDA委員會建議批准白血病的基因療法

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DENISE GRADY

本周三美國食葯監(FDA)的一個委員會打開了醫藥領域的新紀元，全體委員一致建議FDA批准一項先鋒療法，該療法可以從基因水平改變病人的細胞，使之成為一種「活體藥物」，通過強力增進患者的免疫功能來對抗癌症。

FDA很有可能接受這項建議——一旦批准，該療法將成為首個上市的基因療法。諸多的研究者和葯企為達到這一里程碑，彼此間業已激烈競爭了幾十年，他們都對此充滿期待。Novartis公司已經蓄勢待發。該藥物主要用於治療某一類型的白血病，不過在數百名另一型白血病的病人身上也有作用，還可用於治療多發性骨髓瘤和侵襲性腦腫瘤等。

為了運用這項技術，每位患者需接受單獨定製的療法——將他們的細胞在有資質的醫療機構進行分離、凍存、遞送至Novartis的工廠進行復甦和處理、再次凍存並寄回原址。

數十名參與此項研究的患者已經用盡了所有其他療法而不見起色，時刻面臨死亡，但在接收了此療法的單次治療後便獲得了較長的緩解期，甚至有治癒的可能。委員會推薦將這項療法用於年齡在3至25歲、患有難治性或複發性急性B淋巴細胞白血病的患者。

今年12歲的Emily Whitehead是第一個接受了轉化細胞的兒童。在父母的陪伴下，她來到委員會的面前支持批准這一救命神葯。2012年，時年6歲的她在費城兒童醫院參與到這項研究中。驟升的體溫、急降的血壓、肺血管的栓塞——種種不良反應幾乎要了她的命。但是她的癌症消失了，並且一直保持到了今天。

Emily的父親Tom Whitehead告訴委員會：「我們相信這項療法一旦通過，將拯救全世界數以千計的孩子們的生命。我希望有朝一日坐在對面的各位委員可以告訴你們的後代，你們也曾致力於終止將有害的放化療作為標準療法、將血液腫瘤變成一種可治癒的疾病，使得大多數患者即使複發也能活下來。」

Novartis展現在FDA面前的主要證據來自一項在2015年4月-2016年8月開展的、包括了63名患者的研究。其中52人(佔82.5%)進入緩解期——對此種嚴重的疾病來說算是很高了。11人死亡。

Dr. Gwen Nichols說：「這是一個全新的世界，一項激動人心的療法。」她是「白血病與淋巴瘤協會」的首席醫學官，該協會為部分相關研究提供了資金支持。

她表示，下一步就是「找一找可與之聯用的療法，或是看看能否將此種療法用於輕症患者，他們的免疫系統功能更好，更能抗病」。她補充說：「這是宏大藍圖的開端。」

會上，委員會的各位專家並未質疑此種療法在絕症患者身上救命的能力。不過他們很關心潛在的致命副作用——短期的擔憂集中在Emily經歷過的急性期反應上，長期的憂慮則是關於融合細胞是否會在數年之後引起繼發腫瘤等多種問題。

腫瘤學家已經學會如何應對急性期反應，而時至今日尚未偵測到長期的問題，但排除這些問題所需的時間還不夠長。

接受這項療法的患者需進行登記，並持續隨訪15年。

治療中用到的活細胞屬於「生物製劑」，比一般的藥物更難製造，委員們也擔心Novartis在擴大生產規模後能否保持高品質，發揮持續的療效。

會上的另一位家長Don McMahon講述了他的兒子Connor自3歲患上重型複發型白血病以來，總計12年的痛苦病史。在McMahon先生展示的照片上，Connor插著氣管導管，頭上沒有一根頭髮。他說化療讓他的兒子失去了生育能力。

一年前，當Connor的家人在為骨髓移植做準備時聽說了這個細胞療法，隨後便送他去杜克大學加入進去。當他回家的時候都能打冰球了。McMahon先生表示，標準的治療要求數不清的脊椎穿刺和痛苦的骨髓檢測，相比之下T細胞療法更容易承受；他敦促委員會投下贊成的一票。

第3位家長Amy Kappen也建議通過，儘管她5歲的女兒Sophia死在細胞治療的過程中。不過治療確實減輕了她的癥狀，多給了她幾個月時間。Sophia的病情太過嚴重，Kappen女士認為如果能早一點接受治療的話，Sophia或許能活下來。

她說：「我們希望更多的與病魔多鬥爭的家庭和他們的孩子能多一些時間，孩子們理應得到這樣的機會。」

這項療法由賓夕法尼亞大學的研究者開發，屬Novartis公司所有。

這種疾病並不常見，因此新療法一開始並不會廣泛應用。每年患病的人數只有5000人左右，其中60%是兒童和青少年。多數兒童可經標準療法治癒，但大約15%的患者——比如Emily和Connor這種——對治療沒有反應，或者疾病會複發。

分析人士預計這種私人定製療法的花費可能在30萬美元以上，但Novartis的新聞發言人Julie Masow拒絕給出明確的報價。

儘管這個數字可能很大，但癌症患者們長年的昂貴治療和反覆入院的費用或許更高。

Novartis公司表示，考慮到療程十分複雜，並且患者需要專家來處理不良反應，公司打算先將療法的應用限制在30到35家醫療中心的範圍，只有這裡的僱員可以接受培訓並獲准使用新療法。

至於這種名為CTL019——又稱tisagenlecleucel(念作「提絲A珍賴克魯塞奧」)——的療法能否推廣至其他國家，Masow女士在郵件中表示：「一旦CTL019在美國獲批，是否接受外國病人就由各中心決定了。我們正致力於將CTL019引進全球各國。」她補充說公司將在今年晚些時候向歐盟提交申請。

截止2016年11月下旬，該研究中進入緩解期的52名患者中有11人複發，29人仍在緩解期中，11人接受了骨髓移植等進一步的治療，1人無法評估。複發的病人中有3人死亡，未複發的病人中有1人死於緩解期接受的新治療。緩解期的中位時長無法計算，因為一些病人在上次隨訪中還活得好好的。

研究者們還在爭論到底哪一類患者可以安全地放棄進一步的治療，哪一類患者還需要骨髓移植已達到最佳治癒率。

這種療法需要從患者身上分離數以百萬的的T細胞——這是一種白細胞，常被稱作是免疫系統中的「士兵」——並對其進行基因工程改造，使之成為癌細胞殺手。該技術用到了一種失活的HIV病毒，將新的遺傳物質送進T細胞，對其進行編輯改造。這一過程將激發T細胞來攻擊白血病中惡變的B細胞。T細胞可以錨定到B細胞表面一個名為CD-19的蛋白上。

改造後的T細胞將輸注回患者體內，在那裡它們可以擴增，開始對抗癌症。

賓夕法尼亞大學研究團隊的領導人Dr. Carl H. June將這些激活的細胞稱為「連環殺手」。1個T細胞就能摧毀多達10萬個癌細胞。

由於該療法不僅會摧毀白血病B細胞，同時也會摧毀那些幫助對抗細菌的健康B細胞，患者需要預防感染的治療措施。每隔幾個月他們都要接受免疫球蛋白輸注。

在這項研究中，改造T細胞用於治療的過程有時長達4個月，一些患者病情太重，等不到細胞送回來就死了。會上，Novartis稱目前的往返時間已縮短至22天。公司還將採用條形碼標識等措施，以免生產規模擴大後可能將不同患者的樣品搞混。

Michael Werner是華盛頓Holland and Knight事務所的一名律師，也是基因與細胞技術方面的法律專家。他表示目前的結果證明T細胞治療是有效的。

他補充說：「這個成功的案例意味著會有更多的人進入這一領域，也會有更多的公司開始開發同類產品。我認為我們進入了一個激動人心的時代。」

Katie Thomas對本報道亦有貢獻。

本文譯自 nytimes，由譯者 dubulidudu 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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