他發現了科學的新大陸：人類是和微生物組成的超級生物體

編者按：

《知識分子》主編、北大教授饒毅回顧：我在華盛頓大學時，戈登曾是藥理系主任，他那時就開始研究腸道菌群，當時很少人意識到腸道菌群的重要性。實際上，華盛頓大學的神經生物學、免疫學研究非常好，其歷史上生物化學也很好。腸道菌群研究被這些優秀學科的人認為不值一提，甚至有偏見者認為聰明人都應該研究神經系統，而腸道菌群恐怕是不太行的人研究的對象。因此，比較少的人注意到1996年戈登實驗室有關腸道菌群的開創性工作。而事後看，於無聲處聽驚雷，戈登在大家不經意處開啟了重要的新領域。

撰文 段雲峰（中國科學院心理研究所博士後）

責編 葉水送

人體體表和體內分布的共生微生物，80%生活在消化道內，其種類超過1000種，重量可達2公斤，細胞總數超過1014個，約為人體自身細胞數量的1.3倍。

不可否認的是，這些微生物的數量和基因總數要比人類多得多，而且它們註定會對我們的健康產生重要影響。

人體就像是一個生態系統，體表以及腸道中的微生物可合成維生素等營養物質，幫助人體從食物中吸收各種有益物質，維持腸道免疫系統功能，抵禦有害微生物的侵害，從而維持生態系統的平衡。當這種平衡狀態被打破，腸道菌群發生紊亂時，人就可能患上各種生理或心理上的疾病。

美國科學院、醫學院雙料院士、聖路易斯華盛頓大學醫學院教授傑弗里·戈登（Jeffrey Gordon），是世界著名腸道菌群研究專家，他為我們了解腸道菌群打開了一扇亮窗。

放棄專科醫生，選擇全職研究員

戈登對腸道菌群的系統研究，開始於1996年一篇發表於Science雜誌上研究。他因揭示了人體腸道共生微生物，與人類生理機能、代謝及營養之間的關係，特別是在腸道共生微生物對肥胖、發育以及營養不良等方面的影響，做出了重要貢獻，曾兩度成為諾貝爾獎最熱門人選。

戈登科研成果頗豐。在他的職業生涯中，截止到2016年10月，總共發表了400多篇學術論文，其發表的文章數量、質量和影響因子，超過了國際上很多同類研究機構。

取得如此成績並不是一朝一夕、跟風湊熱鬧所能實現。

戈登生於1947年。1969年，他在歐柏林學院（Oberlin College）獲得生物學學士學位之後，進入芝加哥大學學習，1973年，獲得醫學博士學位。隨後他作為醫學實習生，在聖路易斯的巴恩斯醫院（Barnes Hospital, St Louis）工作。在完成內科和胃腸病學的臨床培訓後，他沒有選擇當一名專科醫生，而是在美國國立健康研究院（NIH）繼續做博士後研究。

1975年，他以助理醫師的身份進入國家癌症研究所的生物化學實驗室。1978年，他再次回到巴恩斯醫院並成為高級助理醫師，後成為華盛頓大學醫學服務部的首席實習醫生。1981年，進入華盛頓大學，創建實驗室開始當起全職教授。

2004年，戈登一手創建了華盛頓大學的基因組科學和系統生物學跨部門研究中心並一直擔任創始主任至今。這個跨部門研究中心將微生物基因組學與計算機科學、生物化學等學科進行交叉研究，創造了創新性的臨床前模型，並開發了多種新的實驗以及計算方法。

在過去的幾十年中，戈登教授利用實驗室開發的模型和技術，系統地研究了人體共生微生物的遺傳和代謝基礎，以及它們對人類健康與疾病的影響，特別是在腸道微生物與肥胖關係的研究。他希望通過這類研究，最終解決肥胖和兒童營養不良等威脅全球人類健康問題。

戈登研究團隊感興趣的問題很多。如腸道有益微生物基因組和代謝的基礎是什麼；控制腸道微生物菌株在出生後進入人體的機制；發育過程如何受母乳和斷奶食物的類型和順序的影響；產後發育過程對兒童和成人健康狀況生理、代謝和免疫表型的影響；以及，有意和持久地改變腸道微生物群落微生物群的性質可改善健康嗎？等等。

研究突破先從技術、方法著手

長久以來，無論是普通大眾還是科學界，人們對微生物認識基本上是把它們當作有害菌來看待。在此之前的研究大多集中在病原微生物上，很少有人將體內的微生物當作共生微生物去看待。戈登教授和他的學生羅拉·霍伯（Lora Hooper）開創性地將微生物與宿主的關係，從敵對轉移到共生上，從而使人們開始對生活在人體內的微生物有了全新的認識。即使這樣，當時仍有很多人對此持懷疑態度。

測序技術和生物信息學的發展，把腸道微生物研究送上了「火箭」。2003年，戈登教授在《微生物趨勢》（Trends in Microbiology）雜誌上發表了一篇評論文章，他在文章中絲毫沒有掩飾自己激動的心情，認為現在有了能夠研究微生物與宿主相互作用的工具，可研究微生物如何對哺乳動物的產後發育和成年後的生理產生影響。

2002年，來自德國、英國、比利時和荷蘭四個國家、7個實驗室的科學家共同發表了一篇名為「Molecular biological methods for studying the gut microbiota: The EU human gut flora project」的文章，系統地闡明了通過糞便中的細菌16S rRNA基因測序，來研究腸道微生物的方法，並首次提出了歐洲人類腸道微生物計劃（The EU Human Gut Flora Project）。通過微生物元基因組測序就能方便快捷地知道腸道微生物的組成，而且完全不依賴微生物的培養過程和複雜的PCR以及跑膠過程。在當時，這項技術就像把腸道微生物研究送上了火箭，促進了這個領域快速發展。

那篇文章剛發表時，正是二代測序儀研發高峰期。2005年底，生命技術公司454 推出了革命性的、基於焦磷酸測序法的高通量基因組測序系統——Genome Sequencer 20 System，測序能力一天已達到2000萬個鹼基，開創了邊測序邊合成（sequencing-by-synthesis）的先河，被當年的《自然》雜誌作為里程碑事件報道。2006年，454公司被羅氏診斷收購。同年Solexa公司推出Genome Analyzer測序儀，一年後Solexa公司被Illumina公司重金收購。當時的Hiseq 2000測序儀已能夠每天產生約30Gb以上的數據，讀取的鹼基平均長度可達150bp左右。

2005年，斯坦福大學醫學院的Paul Eckburg及其同事在《科學》上發表了一篇文章，他們採用了16S RNA高通量測序的方法，首次對三個健康人腸道不同部位和腸黏膜的微生物組成進行了分析，發現個體間菌群的多樣性差異較大，腸道菌群的組成主要是擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）。一年後，戈登教授參與的一篇文章也發表在《科學》雜誌上，他們對兩個健康成年人的腸道微生物進行了全微生物基因組測序，發現腸道微生物組主要含有豐富的糖、氨基酸和外源性物質代謝相關基因。這兩項研究讓人們第一次認識到腸道微生物的構成和它們的重要功能，不僅為後續的研究提供了方法學的支持，還提供了新的研究方向。

正是依賴於測序技術的發展：測序儀的讀長、數據通量和合理的價格，讓我們可比較全面地了解腸道微生物的組成，說到這裡，不得不佩服戈登的遠見卓識。

戈登有一位得意弟子——徐健。目前，他是中國科學院青島生物能源與過程所研究員、單細胞研究中心主任、山東省能源生物遺傳資源重點實驗室主任。

戈登培養的博士生徐健研究員，圖片引自www.single-cell.cn

2003年，徐健博士畢業，為了進入當時剛剛萌芽的生物信息學領域，在戈登教授的支持下，他完成了計算機科學碩士的訓練。這一年，他和戈登教授發表了兩篇文章，一篇發表在《科學》雜誌上，對多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）進行了全基因組測序和代謝重建，發現了一系列新穎的多糖降解途徑和環境應激系統。這是人體腸道中數量最多的共生菌之一，也是首個得以從全基因組水平理解它與宿主共生機制的人體腸道共生菌。

另一篇文章發表在PNAS雜誌上，只有徐健和戈登教授兩個人署名，文章題目只有三個字「Honor Thy Symbionts」（尊重你的共生體）。在這篇文章中，他們強調了腸道微生物這個共生體對腸道發育以及宿主健康的影響，清晰地闡明了共生體對宿主產生影響的機制，同時提出了人體微生物組中比較生態基因組學的概念，即通過比較不同腸道微生物的基因組，能夠了解這些共生菌功能之間的差異以及與宿主共進化的機制。

隨著新一代測序技術NGS的發展，我們可以簡單、快速地知道腸道中有哪些微生物，還可以全基因組測序，知道這些微生物都編碼了哪些基因。當我們知道都有什麼菌以及它們都能幹什麼之後，我們就能推測腸道菌群對宿主的影響，也就會越來越清楚地知道，腸道微生物如何與人類共生。

新一代測序技術和生物信息學分析，為腸道微生物相關研究打開了一扇門，從此世界各地的科研人員瘋狂地湧入了腸道微生物與宿主關係的相關研究，開創了微生物學、生態學和基因組學等領域的新方向。一篇一篇高影響力的文章不斷湧現，有錢有想法的實驗室像跑馬圈地似的，紛紛在腸道微生物與不同領域和學科交叉領域占坑。

無菌動物模型為腸道菌群研究插上翅膀

除了新一代測序技術（NGS）、生物信息學這兩項關鍵技術外，戈登實驗室還具有一項非常重要的技術，那就是完全無菌（GFGerm-free）小鼠動物模型的繁殖和飼養技術平台。

無菌小鼠是研究腸道微生物功能的理想動物模型，毫無疑問，戈登教授實驗室在這方面做得非常出色。正是這樣的實驗工具，保證了他們能夠進行各種針對腸道微生物的實驗操作。實際上，我國除了第三軍醫大等少數科研機構外，幾乎沒有多少實驗室有培養無菌小鼠的條件，這也限制了絕大多數實驗室利用這個工具深入研究腸道微生物的功能。

戈登教授擁有在受高度控制的環境條件下飼養的無菌小鼠中，複製個體的腸道微生物群落的能力，正是這樣的能力，允許他們可以：1）定義供體的表型特徵；2）鑒定各種菌群成員彼此之間的合作關係、營養物質共享以及連接它們與宿主的代謝物質和信號網路；3）確定食物中的成分如何影響它們之間的相互作用，一旦確定了某個能夠發生轉移的表型，隨後他們將那些具有代表性的供體菌群中能夠培養的腸道細菌進行測序，以確定這種供體表型的特徵是否也能傳遞給它們。如果能傳遞，將進一步確定單個菌或這些培養物中的某一些菌的特徵，來揭示表型傳遞的機制。

這一系列先進、完善的實驗平台，給他們的各項研究提供了保障。這些實驗平台最能體現他們的核心競爭力，它們是眾多高質量研究得以完成的基礎，也是他人短期內無法企及和超越的。

2007年，戈登等人在《自然》上撰文首次提出了「人類微生物組計劃」（Human Microbiome Project）, HMP基於當時的研究發現，提出我們每個人實際上是由人類和微生物組成的超級生物體（Superorganism）。這一全球性的跨學科項目計劃，就是源於基因組科學技術和計算機技術的快速發展的密切結合。目前，HMP已完成了兩期（第一期2007-2012年，第二期2013-2015年，iHMP，The integrative Human Microbiome Project），不僅開發了多種研究工具，而且構建了基於多組學的微生物和人類基因組和代謝組的參考數據集。

對人體微生物的重新認識，可能是本世紀最偉大的發現之一。這一發現，猶如發現了新大陸，引起了眾多科學家的思考，讓我們對人類自身的認識又進了一步。人體共生微生物研究為我們打開了一扇門，戈登教授在人體微生物研究方法和技術方面做出了很多開創性的工作，他們實驗室曾經使用過的技術和方法，如今已被全球各地、從事微生物組研究的學者，廣泛採用。

鑒於戈登在人體共生微生物領域取得的突破性研究成果，他於2004年入選美國國家科學院院士，並在2010-2013年間擔任「醫學生理與代謝」學部主席。戈登獲獎無數，2013年獲得了美國國家科學院頒發的Selman A. Waksman微生物學獎和羅伯特·科赫獎（Robert Koch Award）等榮譽。

他還曾兩度獲得了被稱為「諾貝爾獎風向標」的湯森路透「引文桂冠獎」，被認為是諾貝爾獎的熱門人選。遺憾的是，兩次均未當選，雖然如此，戈登的工作仍得到了國際同行的高度認可。

製版編輯：常春藤丨

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