《Science》：突破性發現！科學家找到先兆子癇的激素「開關」，孕婦奪命魔咒有望被終結！｜科學大發現

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一直以來，妊娠子癇與產褥感染、產後出血、妊娠合并心臟病，構成了產科四大死因。妊娠子癇病情迅猛，一旦發生往往凶多吉少，死亡率極高。因此，妊娠子癇也有著產科「奪命魔咒」的稱號[1]。

更可怕的是，妊娠子癇至今發病原因不詳。如今唯一能夠確定的，也是唯一有效的治療措施，就是終止妊娠[2]。

6月29日，《科學》雜誌發表了新加坡醫學生物研究所發育生物學家Bruno Reversade教授及團隊的一項最新研究成果——以前由於其體積小而被科學家們忽視的多肽Elabela，原來是一種由胎盤分泌的循壞激素，Elabela激素的缺失會導致出現子嫻前期（先兆子癇）的癥狀。另外，研究人員嘗試人為地補充Elabela激素，結果發現懷孕小鼠先兆子癇的癥狀能夠完全消失[3]！

這下就厲害了！這一突破性的發現，不僅揭示出先兆子癇的分子病因，而且提供了一個潛在的有效治療方法。哈佛大學醫學院Ananth Karumanchi教授評論說：「這是這個領域令人興奮的發現[4]！」

子癇最早也叫「妊娠中毒症」，後來與妊娠高血壓、子癇前期一起統稱妊娠高血壓綜合征。子嫻患者剛開始的時候，只是血壓升高、腳踝略有浮腫和尿液中蛋白質含量高，此時也被叫做「先兆子癇」或「子癇前期」。如果控制不當，病情就會急劇惡化發展為子癇，短時間內血壓迅速升高，嚴重時還可能發生抽搐，類似於癲癇發作，甚至危及生命[2]。

世界範圍內，先兆子癇的發病率占所有孕婦的5％至10％，在發展中國家，40%-60%的孕產婦死亡與先兆子癇有關[2]。

先兆子癇的發病，可能涉及母體、胎盤和胎兒等多種因素，包括滋養細胞侵襲異常、免疫調節功能異常、內皮細胞損傷、遺傳因素和營養因素。但是沒有任何一種單一因素能夠解釋所有子癇前期發病的病因和機制[5]。

2013年的時候，Reversade教授曾發現，胚胎髮育過程中Elabela的缺失，會引起斑馬魚嚴重的心臟缺陷和血管畸形[6]。Elabela是一種多肽，它只有32個氨基酸組成，甚至還不能叫做蛋白質。

而這次，Reversade教授及其團隊將Elabela的研究範圍擴展到哺乳動物身上。他們發現，在小鼠發育過程中，Elabela最早在早期胎盤中被檢測到，並隨著妊娠愈加豐富，並且Elabela只存在於懷孕的小鼠血液中。研究人員首先懷疑，Elabela可能是由胎盤分泌的一種循環激素。而且他們想知道，如果懷孕期間缺失了這種激素會發生什麼。

果然，研究人員發現，Elabela的缺失導致了母鼠胎盤和胚胎的血管異常。通過對Elabela缺失小鼠胎盤的RNA分析，顯示出缺氧的基因表達譜。而這些均是先兆子癇的發病基礎。

研究人員還發現，敲除Elabela基因的懷孕小鼠尿液中蛋白質水平和血壓水平，均顯著高於野生型懷孕小鼠和缺乏Elabela的非懷孕小鼠，並且分娩後這些癥狀立刻恢復了正常；另外，缺乏Elabela的母鼠幼崽比對照組體重要小。這些幾乎是先兆子癇的所有癥狀！

Elabela基因敲除（右）對照實驗（右上，顯示出胚胎心血管缺陷和宮內生長受限，右下，無血管的卵黃囊出現褶皺）

這個發現簡直讓人驚喜和興奮，雖然研究人員暫時還不清楚，Elabela的缺失是如何影響小鼠先兆子癇癥狀的出現，但是，已經可以肯定的是，妊娠期間Elabela的缺失導致了先兆子癇！

那麼還有一個重要的問題，如果對於出現先兆子癇癥狀的妊娠小鼠，人為地補充Elabela激素，結果會怎樣呢？

結果表明，如果將Elabela激素人為注入先兆子癇小鼠體內，能夠使其出現的蛋白尿、高血壓和胎兒體重全部恢復正常！！！

另外，研究人員還發現，在人體中Elabela激素顯著表達於妊娠早期的滋養層細胞（胚胎外具有滋養功能的細胞）。而在先兆子癇患者中，因滋養細胞侵襲異常導致的胎盤缺陷，是先兆子癇發病的重要因素[6]。因此，研究人員再次假設，Elabela激素可能有助於滋養層細胞的遷移和侵襲。實際上，當研究人員在實驗室中向滋養層細胞添加Elabela激素後，發現顯著提升了細胞的侵襲性。

研究人員認為，由胎盤滋養層細胞分泌的Elabela通過兩種方式來阻止妊娠高血壓綜合征。首先，Elabela激素對胎兒內皮細胞發揮著旁分泌作用（細胞產生的激素通過細胞間隙對鄰近的其他細胞產生調節作用），遏制不正常的分化；然後，Elabela激素進入母體循環系統以調節心腎功能，例如刺激血管擴張或產生利尿功能。

Elabela作用於胎兒內皮細胞促進血管正常生成，並且進入孕婦循環系統防止先兆子癇癥狀的出現

當然，對人類而言，Elabela激素的缺失是否會引起先兆子癇，以及人為補充Elabela激素對於治療是否有效，還需要臨床試驗的驗證。

倫敦國王學院婦女健康研究員Guillermina Girardi認為，「這種胎盤分泌的激素可能是改善胎盤發育以防止和治療先兆子癇的良好選擇，我十分期待這些結果在人體中得到驗證。」

Karumanchi教授也表示，「像任何大的發現一樣，這個研究開啟了很多新的問題，而研究人員現在正在努力弄清楚[4]。」

參考資料：

[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/zh/

[2]https://www.nichd.nih.gov/health/topics/preeclampsia/conditioninfo/Pages/treatments.aspx

[3] http://science.sciencemag.org/content/early/2017/06/28/science.aam6607

[4]http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49762/title/Anti-Preeclampsia-Hormone-Discovered/

[5] Fisher S J. Why is placentation abnormal in preeclampsia?[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2015, 213(4): S115-S122.

[6] Chng S C, Ho L, Tian J, et al. ELABELA: a hormone essential for heart development signals via the apelin receptor[J]. Developmental cell, 2013, 27(6): 672-680.

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