Cell：狡猾癌細胞指示普通細胞分泌「病毒樣」外泌體，讓腫瘤更加兇險

對於某些癌症——比如三陰性乳腺癌，比其他類型的乳腺癌侵襲性更強。近日，一項發表於Cell上的研究為這類癌症為何如此難治提供了新的解釋。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現，癌細胞能夠強迫正常細胞像病毒一樣工作，促使腫瘤生長，抵抗治療以及轉移。在癌症患者，尤其是三陰性乳腺癌患者血液中能夠檢測到這種病毒類似物。研究人員表示，破解這一機制或許能提供新的癌症治療靶點。

除癌細胞外，人類的腫瘤中還含有一些正常細胞，如成纖維細胞和各種免疫細胞。但是，狡猾的癌細胞能夠讓這些正常細胞「墮落」，以幫助腫瘤生長、轉移和抵抗攻擊。成纖維細胞讓這些腫瘤表達高水平的干擾素刺激基因（ISGs），後者通常在機體遭遇病毒感染時被激活，這就意味著 ，腫瘤內的某些成分能夠模擬類似病毒的作用。

該研究的資深作者，賓夕法尼亞州放射腫瘤學副教授Andy J. Minn博士說：「難點在於大多數情況下，這些腫瘤內並不存在病毒感染。我們一直在研究這個問題多年，始終是個迷，我們很想解決這個問題，因為具有這種抗病毒信號的癌症格外具有侵襲性。」

模式圖。圖片來源：Cell

結果，研究人員發現，癌細胞指示成纖維細胞分泌外泌體——這些小囊泡內包含特殊遺傳物質使它們看上與病毒十分類似。本研究的第一作者Barzin Nabet以及Minn團隊的其他成員使用乳腺癌作為模型，他們發現當癌細胞刺激成纖維細胞時，成纖維細胞分泌的外泌體富含一種特定的RNA——RN7SL1。

與細胞中的大多數RNA不同，RN7SL1具有類似於病毒RNA的特殊末端。在乳腺癌細胞的指導下，成纖維細胞確保外泌體保持病毒樣的末端暴露，欺騙細胞對外泌體做出如同病毒感染一樣響應。

Minn說：「癌細胞特異性地指導成纖維細胞暴露RN7SL1病毒樣末端的能力是一個關鍵的發現。如果末端被覆蓋，乳腺癌細胞就不會像病毒一樣對待這些外泌體，這樣癌症就不太容易進展，也更有可能對治療作出反應。另一方面，如果末端總是暴露出來，細胞的反應就會像受到病毒感染時一樣。

某些類型的乳腺癌以這種方式指導成纖維細胞的能力可以解釋為什麼一些乳腺癌比其他乳腺癌更具侵襲性和炎症性。已知具有侵襲性的兩種類型的乳腺癌——三陰性乳腺癌和BRCA1癌症比其他較不積極的乳腺癌形式更有可能激活這種抗病毒反應。

Minn說：「由於我們可以通過測試癌症患者的血液來測量外泌體內暴露的RN7SL1的情況，因此我們或許能鑒定出癌症侵襲性更強的患者。現在我們已經知道這種暴露的RNA如何產生，因此我們可以尋找潛在的治療靶點。」

目前的研究以及Minn團隊以前的相關研究表明，NOTCH途徑可能是其中一個潛在的藥物靶點之一。阻斷NOTCH的藥物都可以關閉指導成纖維細胞的信號，並且干擾乳腺癌對病毒模擬的反應能力。並且，NOTCH抑制劑等療法在治療三陰性乳腺癌小鼠方面也是有效的。

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參考資料：1）Cancer cells force normal cells to mimic viruses to help tumors spread, resist treatment

2）Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation to Pattern Recognition Receptor Signaling in Cancer

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