腫瘤領域近期進展匯總

▎葯明康德/報道

1. 武田：多發性骨髓瘤新葯取得1/2期成功

武田藥品工業株式會社（Takeda,以下簡稱「武田」）在2017年第22屆歐洲血液學協會（EHA）年會上口述呈報了兩項評估NINLARO（伊沙佐米，ixazomib）治療新診斷多發性骨髓瘤患者的I/II期臨床研究數據。這兩項研究均評估NINLARO聯合來那度胺與地塞米松用於新診斷但未接受幹細胞移植（SCT）的多發性骨髓瘤患者，繼以伊沙佐米單葯維持治療。NINLARO目前尚未獲批用於治療新診斷多發性骨髓瘤或其維持治療。

2. Immunomedics：治療多種肺癌，ADC新葯展現積極2期臨床數據

Immunomedics公司在兩份著名的癌症學術期刊上，發表了肺癌新葯sacituzumab govitecan(IMMU-132)治療104名肺癌患者的2期臨床試驗的結果。作為一種第二代ADC（抗體藥物偶聯物），它由藥物sn-38結合人源抗Trop-2抗體：Trop-2抗體能選擇性靶向表達該抗原的大量癌細胞，而sn-38則能抑制拓撲異構酶-1，導致這些腫瘤細胞的雙鏈DNA斷裂，引起癌細胞死亡。這項研究考慮了晚期的小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)患者在接受標準化療或免疫檢查點抑製劑有複發和抵抗性的情況。

抗體偶聯藥物sacituzumabgovitecan挺進3期臨床試驗（圖片來源：StreetInsider.com)

3. 禮來：乳腺癌新葯獲優先審評資格

禮來公司（Eli Lilly and Company）宣布，美國FDA已經接受其關於abemaciclib的新葯申請，並授予它優先審評資格。Abemaciclib就是這樣一款藥物，它可以通過特異性抑制CDK4和CDK6來阻斷癌細胞的生長，這兩個關鍵激酶的信號傳導增加是導致細胞周期調控喪失、癌細胞瘋狂生長的元兇。在乳腺癌中，細胞周期蛋白D1/CDK4可以促進視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化、細胞增殖和生長。在HR+乳腺癌細胞系中，abemaciclib可以持續使Rb磷酸化降低，從而誘導細胞周期停滯，殺死癌細胞。該新葯申請包括兩項適應症：曾接受過內分泌治療和化療的激素受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌，以及在接受內分泌治療後病情出現進展的HR+、HER2-的晚期乳腺癌（該適應症為abemaciclib與fulvestrant聯合治療）。

Abemaciclib的作用機理（圖片來源：OncoPrescribe）

4. 諾華：CAR-T療法獲FDA專家10:0一致投票推薦

FDA針對諾華（Novartis）公司的CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel-T）的生物製劑許可申請（BLA）召開了腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）會議。會議中，諮詢委員會專家以10:0的投票結果，為這一創新腫瘤治療方案豎了個大拇指！這一監管支持標誌著生物醫藥行業一個關鍵里程碑，有望讓我們迎來首款B細胞型急性淋巴性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia）的個體化細胞療法，具有劃時代的意義！諾華成功獲得腫瘤藥物諮詢委員會的關鍵因素是在兒童和青少年患者中獲得6個至12個月的高生存率數據。針對CTL019獲批的優先審評資格認定和BLA提交是基於諾華資助的ELIANA研究（NCT02435849）結果，該研究是首個全球CAR-T細胞試驗，在美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和日本等國家地區招募了患者。在這項2期研究中，輸注CAR-T細胞的患者中有82％（41例）在輸注後三個月達到完全緩解或不完全血細胞計數恢復的完全緩解，達到了臨床主要終點。該試驗的詳細數據曾在2016年12月的美國血液病學會（American Society of Hematology）會議上得到提交報告。

5. Amgen：延長總生存期！多發性骨髓瘤新葯達3期關鍵終點

Amgen公司公布了3期階段針對複發性多發性骨髓瘤（Relapsed Multiple Myeloma）ASPIRE試驗的最終分析結果。該研究達到了總體生存期（OS）的關鍵次要終點，表明與單獨使用lenalidomide和dexamethasone（Rd）相比較，KYPROLIS（carfilzomib）聯合lenalidomide和dexamethasone（KRd）的組合,將死亡風險比降低了21％（KRd中位數OS為48.3個月，Rd的中位數OS為40.4個月，HR=0.79，95％CI，0.67 0.95）。基於ASPIRE研究中無進展生存期（PFS）的初步分析，目前美國、歐盟和其他國家批准了以每周兩次施用27 mg/m2劑量KYPROLIS的KRd方案。

KYPROLIS的作用機制（圖片來源：《Blood》）

6. Array BioPharma：3期試驗成功，黑色素瘤新葯組合申請上市

Array BioPharma宣布已向FDA遞交了新葯申請，以支持使用binimetinib和encorafenib的組合療法(COMBO450)，治療由BRAF蛋白突變引起的晚期、不可切除或轉移性黑色素瘤。MEK和BRAF是MAPK信號通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的關鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內的幾個關鍵細胞活動。在許多癌症中，如黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺癌中都出現了異常的蛋白質激活。Binimetinib和encorafenib分別是MEK和BRAF的小分子抑製劑，有望對這兩類蛋白進行抑制，從而控制疾病。申請得到了一項關鍵3期臨床試驗COLUMBUS實驗結果的支持，該研究表明，接受binimetinib和encorafenib的患者與接受vemurafenib的患者相比，其無進展生存期（progression freesurvival，PFS)明顯延長。

該項臨床試驗的設計（圖片來源：Seeking Alpha）

7. 百濟神州：治療膀胱癌，啟動PD-1單抗關鍵研究

百濟神州宣布在研PD-1抗體BGB-A317針對局部進展性或轉移性尿路上皮癌（通常稱為膀胱癌）中國患者的一項關鍵臨床試驗已經啟動，併入組了首位患者。此項臨床試驗將用於評估BGB-A317在已經治療過的、PD-L1陽性的、局部進展或轉移性膀胱癌中國患者中的治療效果。目前針對BGB-A317在複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤中國患者中的關鍵臨床試驗也在進行中。

8. Cell Research：董晨教授發表重要發現：腫瘤免疫治療新靶點

清華大學，美國安德森癌症研究中心等處的研究人員揭示了免疫檢查點B7-H3在抗腫瘤免疫反應中的負調控作用，並指出B7-H3抗體與PD-1抗體的聯合用藥有望進一步改善目前用於臨床的PD-1抗體治療的療效，尤其是對於晚期腫瘤。這一研究成果公布在《Cell Research》雜誌上，文章的通訊作者是著名華人科學家董晨教授，董晨研究組前博士後Young-heeLee和Natalia Martin-Orozco為共同第一作者。B7-H3是B7蛋白家族的一員，與PD-L1（PD-1的配體）有28%的序列同源性，董晨等研究組之前研究表明B7-H3調控T細胞活化，它在腫瘤組織中的表達與疾病進展和預後相關。這項研究可意味著B7-H3抗體與PD-1抗體的聯合用藥有望進一步改善目前用於臨床的PD-1抗體治療的療效，尤其是對於晚期腫瘤。

9. HalozymeTherapeutics：PEGPH20+抗PD-L1的組合療法，治療胰腺癌

位於加州聖地亞哥的Halozyme Therapeutics啟動一項多臂臨床試驗，來評估其在研新葯PEGPH20與基因泰克（Genentech）旗下抗PD-L1療法atezolizumab(TECENTRIQ)，用以治療胰臟管腺癌（pancreatic ductaladenocarcinoma，PDAC）的效果。PEGPH20是一款PEG修飾的重組透明質酸酶，能夠分解腫瘤微環境中過多的濃稠透明質酸，從而解除其對於血管的堵塞，同時也幫助其他抗癌藥物進入腫瘤「微環境」。去年，該公司與基因泰克達成一項大型臨床合作計劃，將該項組合療法用以8種癌症類型，包括多項胰腺癌和胃癌等。

10. Kura Oncology：與Foundation達成合作協議，啟動tipifarnib臨床項目

小分子抗癌藥物開發公司Kura Oncology宣布與Foundation Medicine達成合作協議，共同為tipifarnib治療具複發性/難治性HRAS基因突變的頭頸癌的臨床項目招募患者。Tipifarnib是重要細胞信號通路法尼基化抑製劑，而這項通路過程在癌症進展中起著重要作用。在該項協議下，Foundation Medicine將負責聯繫腫瘤醫生群體，其將告知此項2期臨床試驗方面的信息。在多項臨床前模型中，Tipifarnib顯示出持久的部分疾病緩解效應率。

11.Amgen:B細胞急性成淋巴細胞性白血病雙特異性抗體BLINCYTO，獲FDA批准

Amgen公司宣布，美國FDA批准其用以治療急性成淋巴細胞性白血病的雙特異性抗體療法BLINCYTO (blinatumomab)的補充生物製品申請（supplemental Biologics License Application sBLA）。BLINCYTO的2種特異性抗原結合位點分別是位於B細胞表面CD19和T細胞表面的CD3。此項批準是基於3期臨床試驗TOWER的良好臨床試驗數據而得。該項臨床數據顯示，相比標準化療（standard of care，SOC chemotherapy），該項免疫療法BLINCYTO在中位總生存期方面有明顯優勢（BLINCYTO vs SOC：7.7個月 vs 4個月）。

參考資料

[1] Inhibition ofthe B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxiclymphocyte function

[2] PublishedResults From Clinical Trials Demonstrate Therapeutic Potential For Immunomedics(IMMU)』 Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) In The Treatment Of Metastatic SolidCancers

[3] FDA GrantsPriority Review For Eli Lilly (LLY) s Abemaciclib For The Treatment Of AdvancedBreast Cancer

[5] Amgen (AMGN)Release: Second Phase III Study Shows Kyprolis (Carfilzomib) RegimenSignificantly Improves Overall Survival In Patients With Relapsed MultipleMyeloma

[6] FDA Grants FullApproval for BLINCYTO (blinatumomab) to Treat Relapsed or Refractory B-cellPrecursor Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults and Children

[7] Array BioPharma(ARRY) Submits New Drug Applications To FDAFor Binimetinib And Encorafenib InAdvanced Melanoma

[8] Kura OncologyEstablishes Collaboration with Foundation Medicine to Support TipifarnibDevelopment in HRAS Mutant Head and Neck Cancer

[9] Initiation OfClinical Trial Collaboration Evaluating Halozyme (HALO) s PEGPH20 InCombination With Anti-PDL1 Immunotherapy

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