腫瘤血管真的那麼重要？能作為靶點幫助開發抗癌療法 還能促進腫瘤擴散！

近年來，隨著科學家們在癌症領域的研究進展，他們逐漸發現腫瘤血管或許能夠作為開發新型抗癌療法的靶點，當然，腫瘤形成的血管對於腫瘤的擴散和進展也至關重要，那麼科學家們如何以腫瘤血管為基礎來開發治療癌症的新型療法呢？本文匯總，小編對相關研究進行了整理，分享給各位！

【1】Nat Commun：新靶點或可抑制腫瘤血管增生

血管的主要作用是向其它器官輸送氧氣與養分，以排除廢物。因此，血管內皮細胞能夠對來自其它器官的信號產生反應。然而，這部分細胞同時具有負向的調控作用，從而抑制外界信號產生的影響。

【2】Science子刊：靶向腫瘤血管可提高癌症免疫療法功效

最近，洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家發現，通過阻斷調節腫瘤血管生長的兩種蛋白質，可改善癌症免疫療法的功效。

癌症免疫療法旨在增強或恢復患者的免疫系統（主要就是T細胞）識別和攻擊腫瘤的能力。然而，腫瘤可以採取數種策略來抵抗免疫攻擊，使得癌症免疫療法僅在少數患者中有效。例如，腫瘤可促使血管新生，以阻止T細胞到達腫瘤。現在，EPFL的科學家可通過兩個蛋白靶點，重新編程腫瘤血管，來改善針對不同癌症類型的免疫療法的療效。這一研究以封面文章的形式，發表在《科學》子刊《Science Translational Medicine》。

這兩個重要的靶點就是血管內皮生長因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2）。腫瘤可產生這兩種蛋白質，以刺激新血管的生長。因此，如果將VEGFA和ANGPT2阻斷，則可抑制腫瘤血管的新生，限制腫瘤獲取氧氣和營養物質。

為此，科學家們開發了能同時靶向VEGFA和ANGPT2的雙親性抗體A2V，並在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中對其進行了測試。他們發現，A2V有著明顯的抗腫瘤效果，比使用單獨阻斷VEGFA或ANGPT2的抗體更加。更重要的是，A2V還可抑制腫瘤的轉移。

【3】Nature：華人科學家揭示免疫系統與腫瘤血管之間的作用機制，或引發免疫治療新思路

近日，《自然》雜誌刊登了美國貝勒醫學院華人科學家Zhang Xiang博士團隊的研究成果，Zhang博士首次發現人體免疫系統與腫瘤血管之間的相互作用機制(1)，這可能會改變研究人員治療癌症的思路。

1971年，哈佛大學波士頓兒童醫院小兒外科醫生Judah Folkman（1933-2008）在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上刊登了一篇顛覆傳統認知的文章，根據自己多年的思考和研究數據，Folkman認為癌細胞在生長過程中會釋放一些信號，促進新血管往腫瘤里長，為腫瘤的生長提供營養物質。基於這個理論，Folkman認為利用抗血管生成的療法或可以治療癌症(2)。

這個理論在今天看來是理所當然的，但在當時，腫瘤研究領域的大多數專家認為這是Folkman的突發奇想。32年之後的2003年，基於Folkman的腫瘤新生血管理論的「餓死腫瘤」療法被《科學》雜誌評為年度十大科技突破(9)。

近年來的研究表明，雖然癌細胞為了獲取氧氣和營養物質誘導血管生出了很多新血管，但是這些新生血管是有缺陷的(3)，它們不僅存在滲漏現象(4)，還在結構和功能上存在缺陷(5)。新生血管的這種缺陷，塑造了極具惡意的腫瘤微環境（氧氣含量低，pH值低），同時癌細胞還可以更輕易進入血管，開啟遠距離轉移。

【4】JCI：針對腫瘤血管特異性蛋白的疫苗

當與強大的敵人打交道時，有時候一個完全攻擊並不是最好的方法。從長遠來看，一個更有效的辦法可能是針對支持系統，補充您的作戰物資。近日，Abramson癌症中心和賓夕法尼亞大學一組研究人員通過採用一種新的DNA疫苗，不是通過攻擊腫瘤細胞，而是瞄準腫瘤血管來殺死腫瘤細胞。該疫苗也間接誘導表位擴展(epitope spreading)，產生針對腫瘤本身的免疫反應。這項研究的結果發表在本月的Journal of Clinical Investigation雜誌上。

以前的研究已經針對腫瘤血管生成開展，然而，針對血管的方法也可能會干擾參與傷口癒合和正常血管生成進程。研究者通過設計一種DNA疫苗，能專門針對TEM1（腫瘤內皮標誌物），TEM1是過度表達在腫瘤，低表達在正常組織中的蛋白質。研究證明，通過靶向TEM1，疫苗可以減少腫瘤血管生成，增加腫瘤的缺氧，降低腫瘤的生長，Andrea Facciabene博士表示：我們的研究結果證實，我們直接針對腫瘤血管，也間接地通過抗原擴散，殺傷腫瘤細胞。

研究人員將DNA融合疫苗TEM1-TT注入小鼠，在三種類型癌症（乳腺癌，結腸癌和宮頸癌）小鼠模型中，接種TEM1-TT DNA疫苗的小鼠腫瘤的形成被延遲或被預防。具體地，他們發現，小鼠的腫瘤生長受到抑制，腫瘤血管的形成減少，免疫細胞浸潤腫瘤增加。

【5】Nat Commun：治療癌症新思路：移除對腫瘤血管形成關鍵的蛋白

近日，來自利茲大學等處的科學家通過研究發現，一種特殊蛋白或可誘髮乳腺癌中腫瘤血管的生長，從而促進乳腺癌擴散到大腦中，而乳腺癌向大腦中擴散是其最常見的一種擴散手段，相關研究發表於Nature Communications上。

研究者Georgia Mavria表示，通過抑制小鼠模型中DOCK4蛋白，腫瘤血管中的特殊部分就不能夠快速形成，從而就會降低腫瘤的生長速度，我們想通過研究闡明腫瘤形成和生長的機制，而本文研究為我們闡明了一種重要的指示器，來幫助闡明該蛋白如何影響大腦中次級乳腺腫瘤的生長，為後期開發新型療法來抑制乳腺癌向大腦中擴散提供了新的研究思路。

研究者表示，兩種蛋白DOCK4和DOCK0的複合體對於血管內腔的形成非常重要，而抑制血管內腔的形成則可有效抑制腫瘤的發展；正常情況下，當乳腺癌擴散到機體其它部位時，其都會驅動新的血管來補給腫瘤，從而導致腫瘤快速發展而難以治療。而這項研究中研究者揭示了腫瘤血管形成的複雜過程如何被有效控制，如果研究者可以找到一種新型策略來降低向腫瘤的血液供給，那麼或可有效抑制癌症的發展和擴散。

【6】Science子刊：重磅級發現！特殊血管或能增強抗腫瘤免疫療法的效力

近日，來自Flanders生物技術研究所等多個機構的研究人員通過研究表明，抗血管生成療法能夠幫助改善免疫增強療法，而將這兩種療法相結合或能促進特殊血管生長，並且運輸抗癌免疫細胞進入腫瘤發揮抵禦癌症的作用，從而就能夠使得療法變得更加有效同時患者的生存期更長。相關研究刊登於國際雜誌Science Translational Medicine上。

持續性的血管發生和免疫系統的抑制是癌症發生的標誌，越來越多的證據表明，這兩種活動是相關的，抑制腫瘤血管生長的療法通常在臨床上用來抵禦艾恆，但其僅能有效治療很少一類癌症患者；近來研究者在很多臨床試驗中利用免疫檢查點調節子抑製劑能夠成功刺激機體免疫系統，比如抵禦程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或其配體的抗體等。然而僅有一小部分接受治療的患者對這些免疫療法產生了反應，這就強調研究人員需要鑒別出能夠增加癌症患者對療法反應率的新型策略。研究者認為，抗PD-1療法能夠致敏並且延長抗血管生成療法的效率，相反，抗血管生成療法也能夠改善PD-L1療法的效率。

【7】Nature：重磅！腫瘤血管與免疫系統相愛相殺

一些癌症療法旨在通過影響滋養腫瘤團塊的血管來阻止腫瘤生長，而其他的癌症療法旨在作用於免疫系統來清除腫瘤。如今，在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院的研究人員發現腫瘤血管和免疫系統影響彼此的功能，並且提出將癌症療法中的這些雙邊影響考慮在內可能會改善治療結果。相關研究結果於2017年4月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming」。

論文通信作者、貝勒醫學院萊斯特與蘇-史密斯乳腺中心分子與細胞生物學副教授Xiang Zhang博士說，「癌變腫瘤的特徵之一是它們能夠觸發新血管形成（被稱作血管新生）來給生長中的腫瘤細胞團塊供應氧氣和營養物。旨在阻斷血管新生讓腫瘤飢餓的療法能夠延緩它的生長，但是它們也產生不想要的副作用：腫瘤惡化和抵抗治療。」

為了更好地理解這種明顯的矛盾之處，Zhang和同事們更加細緻地研究了乳腺癌中的腫瘤微環境。

【8】以色列新型抗癌藥物有望徹底阻斷腫瘤血管生長

癌性腫瘤通過血管釋放化學信號從而刺激新血管生成，為腫瘤帶來在人體內生長所需的營養和氧氣。多年來，科學家一直致力於尋找能抑制癌性腫瘤血管生成從而克服癌症的方法。血管生成抑製劑是目前結腸癌、腦癌、肺癌和肝癌等多種癌症的標準治療方法。然而，科學家仍在尋求更有效、副作用更少的藥物，讓癌症患者將可以跟艾滋病患者一樣攜帶腫瘤得以存活。

以色列生物科技公司Vascular Biogenics表示其新技術已能夠追蹤癌性腫瘤血管並阻礙其生長。

該公司的旗艦藥物VB-111可以靶向治療多形性成膠質細胞瘤。「這種致命性腦腫瘤沒有治療方法。」 Vascular首席執行官、特拉維夫大學教授、Sheba醫療中心醫生德羅爾·哈拉茨（Dror Harats）說道，「我們發現了一個基因引擎，能夠將破壞性基因導向血管，阻止其生長。」哈拉茨於2000年在以色列拉馬特甘成立了Vascular。

「腫瘤十分狡猾，他們能分泌20種介質刺激新腫瘤血管的形成。因此，試圖阻止個別介質作用不大。」哈拉茨在接受採訪時表示，「我們採取了另一種方法——在腫瘤試圖形成這些新血管時，我們激活一個只靶向生成這類血管的致命基因。」

【9】Nature子刊：巨噬細胞「不務正業」 形成血管促進腫瘤生長

斯科里普斯研究所的科學家們最近找到了一種通過靶向巨噬細胞限制腫瘤生長的方法。這項研究發現巨噬細胞可以進入腫瘤形成新的血管樣結構，這些管道網路或可幫助運送氧氣和營養成分促進腫瘤生長。相關研究結果發表在國際學術期刊Scientific Reports上。

正常情況下血管由內皮細胞形成，腫瘤細胞可以誘導內皮細胞形成新血管帶來富含氧氣和營養成分的血液。最近研究發現不是所有的血管都由內皮細胞組成，在腫瘤中非內皮細胞的其他細胞類型也可以形成血管樣結構，並且在成膠質細胞瘤，乳腺癌和黑色素瘤等實體瘤中都可以觀察到這種結構，研究認為這種結構的形成歸因於腫瘤中的癌症幹細胞。

在這項研究中，研究人員發現巨噬細胞可以在腫瘤中直接形成類似血管的管道結構，在其他低氧環境中也可以形成。巨噬細胞是免疫系統中的關鍵成分，能夠識別並攻擊外來入侵者和癌細胞，但是巨噬細胞也會在腫瘤環境中發生重編程促進腫瘤生長。

【10】Theranostics ：腫瘤血管生成抑製劑為什麼療效不佳？

一項由維也納醫科大學和匈牙利及瑞典的科學家合作的新研究首次證明抑制腫瘤血供的藥物（血管生成抑製劑）療效不佳的原因可能是由於藥物很難滲透到腫瘤組織的最小血管中。

血管生成指已有血管生出新血管的過程，這個過程促進了腫瘤的生長，因為腫瘤生長需要氧氣和營養物質。因此一些藥物通過抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤。但是這些藥物的療效並不持久，甚至有些腫瘤對這些藥物毫無反應。這種腫瘤對血管生成抑製劑的耐性是目前臨床中常見的問題。而這項新研究表明這些血管生成抑製劑在不同腫瘤組織中的滲透差異很大，這意味著僅僅只有一些腫瘤中的藥物濃度可以達到有效濃度。

在這項跨國研究中，研究人員採用五種血管生成抑製劑治療了患腫瘤的小鼠。通過使用一種叫做基質輔助激光解吸電離質譜分析（MALDI-MSI）的技術，研究人員檢測了腫瘤中的藥物濃度及分布，並將這些數據與治療療效進行了相關分析。（生物谷Bioon.com）

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