諾華腫瘤免疫療法售價或超60萬美元，專家：標準化難題待解

本文轉載自「澎湃新聞」。

CTL019用於治療3歲-25歲的急性淋巴細胞白血病的複發性或難治性患者。

安吉拉?斯塔克同時提到，第十一位委員因提前離席，所以未參與投票。

中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會主任委員、解放軍總醫院生命科學院分子免疫學研究室主任韓為東向澎湃新聞表示，CTL019這一治療產品被建議批准，對於腫瘤免疫細胞治療，特別是CAR-T細胞治療，是一個「里程碑式」的事件，將提振行業內研發和資本市場。

專註腫瘤精準醫療的醫藥科技公司思路迪的創始人熊磊博士認為，ODAC的建議，意味著該產品距離FDA批准上市，為期不遠。

韓為東表示，在已註冊的CAR-T臨床研究數量上，中國僅次於美國，排名第二。儘管諾華公司的CTL019走在了中國同行的前面，但只是針對非實體瘤。CAR-T細胞治療實體腫瘤領域，中國有機會實現彎道超車。

CTL019的作用模式。

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售價或超60萬美元，還面臨服務的標準化難題

諾華公司的CAR-T技術CTL019獲批上市後，會以什麼形式服務患者？

根據思路迪公司的創始人熊磊的描述，一種比較可能的模式是，癌症患者購買諾華公司的CAR-T治療技術服務，諾華公司在世界各地建立符合GMP標準的實驗室，採集患者的健康T細胞，改造後回輸給患者，進行治療。

對於CAR-T技術的應用推廣，熊磊表示了謹慎樂觀。

他表示，通俗地講，醫療技術服務不同於一般的藥品。對藥品來說，一旦生產工藝、原料和產線等確定，藥品的化學成分、品質等往往比較穩定。但技術服務面臨這樣的挑戰：如何保證同一家公司在不同區域的實驗室，生產出來的細胞，臨床能達到一致的治療水準，這或許是諾華公司在推廣應用CTL019技術時要解決的標準化難題。

據韓為東介紹，CTL019的製備過程非常複雜，其預期售價超過60萬美元，價格昂貴。因此，儘管CTL019展現出了驚人的療效，但其規模生產的穩定性、長期的毒性，以及市場的認可程度等尚需時間檢驗，還有相當長的一段路要走。

高全立也表示，CAR-T作為前沿技術，目前還不是腫瘤治療的首選方案，而是推薦應用在傳統治療手段已經無計可施的重症病例上。

腫瘤免疫療法CAR-T的治療過程。

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什麼是CAR-T

「CAR-T藉助一款經過改造的T細胞，它比自然狀態下的T細胞，殺傷精度更高，能更準確地攻擊某種腫瘤細胞，像導彈。CAR是就是人們人為地給這些細胞添加『瞄準器』。」 河南省腫瘤醫院生物治療科的主任醫師高全立試圖通俗地解釋什麼是CAR-T治療技術。

T細胞是人體內免疫細胞的一種，是人體抵禦病原侵襲的天然防線之一。天然的T細胞是「普通兵種」，而CAR-T相當於「特種兵」。

中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會主任委員韓為東告訴澎湃新聞，CAR是一個重組的免疫受體，當把它的基因轉入T細胞時，它就呈現在T細胞表面，讓T細胞可以特異地識別某種腫瘤細胞。

「它們像是種子」，江蘇徐州醫科大學附屬醫院血液科副主任醫師曹江博士這樣告訴澎湃新聞。

當遇到特定的腫瘤細胞時，被輸入患者體內的CAR-T細胞會被激活，大量增殖，並大開殺戒，攻擊和殺死病變的白細胞等腫瘤細胞，達到治療效果。

CTL019就是一種CAR-T細胞。

高全立說，諾華公司研發出了CTL019，你可以研發出其他種類的CAR-T細胞，治療其他癌症，或其他患者。

根據曹江的介紹，CAR-T技術路線是，醫護人員先從患者體內抽血，分離出一些健康的T細胞，然後再改造這些T細胞，把它們變成CAR-T細胞：把一些DNA片段轉入到上述分離到的T細胞中。經過一定時間的培養、增殖，這些T細胞表面就有了CAR蛋白。如果這些CAR-T細胞被檢測合格，它們就被輸到患者體內，與腫瘤細胞廝殺。

高全立和曹江都表示，在這些粗線條的原理描述背後，有很多技術細節以及患者生理體征的差異，造成不同公司CAR-T技術治療效果的千差萬別。

韓為東告訴澎湃新聞，除了作用靶點、CAR結構的一些差異外，轉基因時使用的病毒載體，以及T細胞體外培養擴增的工藝，在不同公司間差異較大，從而造成了CAR-T細胞質量的穩定性、可重複性，在不同公司，甚至同一公司不同批次間，差異巨大。

高全立把各種各樣的CAR-T比作各個品牌的汽車，而醫生、研究人員的角色與駕駛員很相像。選哪一款汽車，患者有發言權。

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創造了治療奇蹟的CAR-T有哪些副作用

韓為東告訴澎湃新聞，7月12日，參與審評的10位ODAC專家對CTL019均投了贊成票，建議FDA批准，這對於腫瘤免疫細胞治療，特別是CAR-T細胞治療，絕對是一個里程碑式的事件，是一個值得記住並慶賀的日子。

他說，通常情況下，FDA會尊重ODAC專家們的意見。因此，不出意外的話，CTL019將成為全球首個獲批的CAR-T細胞治療產品。這對其他CAR-T研發企業，以及整個資本市場，無疑都有非常積極的意義。

韓為東告訴澎湃新聞，CAR-T細胞在美國按照藥品管理，只有在生物製品許可申請（BLA）獲批後，才能上市銷售。從7月12日ODAC的整個審評過程來看，專家們對CAR-T細胞治療效果是積極的，但也是相當審慎的。因為複發難治性急性白血病患者的預後極差，患者病情複發後，幾乎無法再次獲得完全緩解（癌症的治療標準之一）。但以CTL019為代表的CAR-T細胞治療創造了奇蹟，腫瘤消失。這在以前是不可想像的。

韓為東認為，正是由於如此突出的療效，所以，儘管CTL019也存在嚴重的細胞因子釋放綜合征、神經毒性等副作用，以及可能的基因插入突變等長期毒性，ODAC的專家們還是基於患者受益大於風險的原則，一致投了贊成票。

但韓為東也同時表示，在看到CAR-T療效突出的同時，也應該對其引發的安全性問題以極大關注。

CAR-T最常見的也是最突出的毒性反應是細胞因子釋放綜合征（CRS）,又稱細胞因子風暴，這是由於超生理狀態的高水平的免疫激活所導致，嚴重時可致人死亡。但研究者們現在已逐漸積累了成熟的應對方法。

30%的接受CAR-T治療的患者可能發生嚴重神經毒性，出現主要包括昏迷，言語障礙，運動障礙，以及癲癇發作等癥狀，但通常是自限性的。

另一類毒性反應是脫靶毒性反應。CAR-T細胞在清除腫瘤細胞的同時，也可能清除了正常的免疫B細胞，引發免疫B細胞缺乏，造成毒性。當這類毒性反應發生在實體腫瘤患者體內時，後果可能非常嚴重，曾有CAR-T HER2細胞回輸致死的案例。脫靶毒性反應是目前限制CAR-T在實體腫瘤中應用的主要障礙之一。

美國朱諾（JUNO） 公司的一個類似於諾華公司CTL019的細胞產品，此前本來有望成為全球首個獲批的CAR-T產品，但遺憾的是，在 II期臨床試驗中，5例參與試驗的患者因腦水腫死亡。FDA叫停了該臨床試驗。朱諾公司也不得不中止了相關研發。美國凱特（KITE）生物醫藥公司近期也報道了一例患者CAR-T在試驗中發生腦水腫死亡。

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中國同類研究註冊數量排名第二，僅次於美國

韓為東說，在Clinicaltrials.gov上註冊的CAR-T臨床研究中，中國僅次於美國，排名第二。

clinicaltrials.gov是隸屬於美國國立衛生研究院，由美國國家醫學圖書館維護的網站，用於向公眾公開目前正在進行的臨床試驗進展和相關隱私或公共政策。全世界的臨床研究人員都可以提交註冊申請，公開其研究進展。

高全立和曹江都密切關注著國內外關於CAR-T的最新研究動向。他們所在的研究團隊也在開展相關研究，目前都已積累二三十例白血病等臨床研究病例。他們的目標是推出具有自主知識產權的CAR-T產品，造福更多的患者。

「諾華公司的CTL019即將獲批，對中國的影響是積極的，以正面影響為主，」曹江說。

據他介紹，目前中國很多醫院、生物醫藥企業都在研發CAR-T治療技術，國際市場有了成型的產品和成熟的審批模式之後，對中國醫藥界將產生巨大推動作用：至少有例可循了。

河南省腫瘤醫院生物治療科主任醫師高全立持相似的觀點。他說，不可否認，歐美國家在生物醫藥技術的研發還處於領先地位。但就CAR-T研究領域，中國一些研發團隊的實力僅次於美國同行。

據韓為東介紹說，上海細胞治療研究院錢其軍教授組正在開展的可分泌PD-1（細胞表面蛋白之一）抗體的CAR-T細胞治療實體腫瘤的臨床研究也非常值得期待。南京傳奇公司開展的CAR-T BCMA治療複發難治性多發性骨髓瘤也取得了全球矚目的療效。

韓為東所在的治療中心不僅開展了全球首個CART-EGFR治療實體腫瘤的臨床研究，還首次嘗試了CART-EGFR和CART-133的序貫治療，相關研究論文已於2017年年初發表在《Journal of Hematology & Oncology》上。

韓為東表示，儘管諾華CTL019有望將在美國上市，走在了中國同行的前面，但CAR-T細胞治療實體腫瘤，中國有機會實現彎道超車。

7月2日，在第三屆合成生物學青年學者論壇上，中科院院士、生物治療國家重點實驗室主任、四川大學華西醫院教授魏於全表示，他帶領的研究團隊，瞄準實體瘤治療，研發的兩個針對不同靶點CAR-T治療技術，目前已進入一期臨床試驗。

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