阿片類藥物誘導的痛覺過敏研究新動向

李玉珍梁啟勝

233004，蚌埠醫學院研究生部（李玉珍）；233004，蚌埠醫學院第一附屬醫院麻醉科（梁啟勝）

國際麻醉學與復甦雜誌,2017,38(06):563-567.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2017.06.0118

基金項目：安徽省蚌埠醫學院研究生科研

創新計劃（Byycx1549）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

阿片類藥物誘導的痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia, OIH）是阿片類藥物在治療疼痛時激活體內的促傷害機制，引起痛覺敏感性增加，或使現有疼痛加重的感覺異常現象，可表現為難以控制及解釋的疼痛，同時還可伴隨肌陣攣、譫妄、驚厥等藥物毒性反應。近年來，隨著對OIH大量深入地研究，多種常見藥物也被用於OIH的預防和治療中。本文主要對OIH的分類、診斷、產生機制以及防治措施等方面進行綜述，以期多方面及深層次地理解OIH,促使臨床醫師在診療中更加合理地使用阿片類藥物。

OIH的分類

阿片類藥物均可誘導OIH，且不論給藥方式和途徑。單次高劑量、反覆多次、長時間持續泵注、突然停葯等多種方式都可以誘發OIH的出現，局部肌內注射、鞘內給葯、靜脈通道等不同途徑也同樣可以出現OIH現象。

根據組織對不同刺激的感受分類

痛覺過敏可分為機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏及冷痛覺過敏。其中，相關研究通過對注射不同劑量和不同時間的阿片類藥物所引起的OIH現象進行了綜合評估，發現阿片類藥物引起的機械性痛覺過敏與給葯總劑量呈正相關，與暴露時長無關；而熱痛覺過敏的產生與暴露時間有必然關係，熱痛覺過敏多是長時間反覆輸注阿片類藥物所致，短時間或單次給葯的動物僅顯示機械性痛覺過敏而未出現熱痛覺過敏。目前，對阿片類藥物誘導的機械痛覺過敏和熱痛覺過敏的研究較多，對冷痛覺過敏的研究較少，且對於阿片類藥物是否能誘發冷痛覺過敏尚無明確定論。

根據敏化部位的不同分類

痛覺過敏可以分為原發性和繼發性痛覺過敏。其中，原發性痛覺過敏是指由初級傳入纖維的敏化引起痛覺過敏，表現為對來自損傷區域的刺激產生誇大的疼痛反應，如傷害性刺激反應閾值的下降及感受野的擴大。繼發性痛覺過敏指傳入的傷害性刺激提高了中樞神經系統疼痛傳遞神經元的反應，表現為對損傷區域外的刺激也能產生誇大的疼痛反應，如損傷區域以外的刺激也可促使脊髓背角疼痛反應增強。總之，對於痛覺區域，原發性痛覺過敏增加其敏感性，繼發性痛覺過敏擴大其範圍。

2OIH的診斷

阿片類藥物的使用不僅與OIH有關，而且與痛覺耐受（opioid-induced tolerance, OIT）、藥物依賴性等密切相關，為臨床OIH的明確診斷提出了挑戰。

OIH與OIT

OIT伴隨著一種潛在的OIH，二者在形成和發展中存在著一些共同的神經生物學機制,如N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）的激活、第二信號轉導系統及一氧化氮（nitric oxide, NO）的作用、中樞敏感化和神經元可塑性改變等。二者不同之處在於，OIH是指阿片類藥物可使促傷害性感受通路敏化、增大痛覺敏化效應，表現為劑量效應曲線下移；OIT是指阿片類藥物可使抗傷害性感受通路脫敏，使藥物的效能降低甚至喪失，表現為劑量效應曲線右移，二者可有相同的臨床表現（藥物劑量的增加）。

OIT與藥物依賴性

長期反覆使用阿片類藥物可引起機體對藥物的生理以及心理的依賴性，停葯後會出現難以忍受的周身疼痛、焦慮與驚厥發作等，渴望繼續用藥以追求精神滿足及避免不適，即阿片類藥物依賴性。Chu等提出：痛覺過敏和痛覺超敏是撤葯綜合征的典型表現，阿片類藥物的應用可導致相應神經元敏感化和適應性改變，從而可能會出現痛覺過敏和藥物依賴性。然而，藥物依賴性多在長期用藥患者突然停葯後出現，而阿片類藥物的使用過程中、加量及停葯後均可誘發OIH。

綜上，在臨床實踐中很難檢測OIH。目前，臨床工作者還是不得不依靠疼痛的程度變化［如定量感覺試驗、VAS評分等］、阿片類藥物的用量、臨床癥狀及主觀表達等來綜合判斷，以期減少OIH檢測的假陽性率和假陰性率。然而，OIH檢測僅僅基於上述方法尚不能對OIH進行可靠的診斷，基本診斷標準的建立仍需大量的探索與研究。

OIH的產生機制

OIH的發生機制尚無明確定論，在OIH機制研究中出現過眾多的假說和理論。目前的研究主要集中在以下幾個方面：

中樞谷氨酸能系統

谷氨酸是中樞神經系統中的一種興奮性神經遞質，通過激活谷氨酸受體引起相應信號轉導, 控制機體疼痛的發生與發展。NMDAR是一種異源性四聚體，它主要由 NR1、NR2 以及 NR3 這三種不同的亞基構成。不同的亞基組合可形成不同的NMDAR，其中有功能性的NMDAR必需含有NR1亞基和至少一個 NR2（A-D）亞基單位。NMDAR既是中樞神經系統興奮性遞質谷氨酸能受體，直接受神經遞質谷氨酸控制，也是離子通道型受體。脊髓背角釋放的谷氨酸可激活突觸後膜的 NMDAR，隨後大量Ca2+內流，並被線粒體再攝取，產生超氧離子（reactive oxygen species, ROS）。

而ROS又進一步激活鈣依賴蛋白激酶，不同的激酶可在不同的位點上對NMDAR進行磷酸化調節，進而控制著NMDAR通道中的電流。這些激酶被激活後可使NMDAR的亞基NR2B的酪氨酸（tyrosine, Tyr）磷酸化，使脊髓背角神經進一步釋放谷氨酸，引起脊髓突觸可塑性改變和中樞敏化，最終產生痛覺過敏現象。研究發現，瑞芬太尼可誘發大鼠脊髓NMDAR的NR1和NR2B亞基從細胞內轉運到細胞膜表面，導致大鼠的機械痛和熱痛覺過敏；可通過激活脊髓背角神經元中的NRF-1，使NR2B亞基的表達增多，從而增加活化的NMDAR含量，導致繼發性痛覺過敏的發生。總之，阿片類藥物的應用可使中樞谷氨酸能系統中的不同位點發生相應改變，從而誘發OIH。

內源性神經肽

強啡肽、P物質、膽囊收縮素是與OIH關係密切的常見的內源性神經肽。阿片類藥物的給予可增加脊髓強啡肽的水平，導致脊髓興奮性神經肽降鈣素基因相關肽的釋放，與此同時，還會引起背根神經節P物質水平的異常增加，從而促使OIH的發生。同樣，Rivat等研究發現，應用P物質皂角甙（自殺性傳輸）清除大鼠脊髓神經元的神經激肽-1（neurokinin-1, NK-1）受體，可減低或抑制OIH的發生。

Xie等研究發現注射阿片類藥物能引起延髓中的膽囊收縮（cholecystokinin, CCK）濃度增加，激活CCK受體致脊髓強啡肽表達增加，從而在脊髓水平增強傷害性刺激的傳入，進而導致OIH。以上可提示內源性神經肽在OIH中的重要性。

μ受體功能改變

阿片受體在中樞神經系統內至少存在4種亞型（μ、κ、δ、σ），且分布廣泛而不均勻，如在與痛覺的整合及感受有關丘腦內側、腦室及中央導水管周圍灰質等區域相對密集。其中，μ受體是G蛋白耦聯受體，G蛋白在OIH中起到重要作用。通常，當μ受體與抑制性G蛋白（Gi）結合時，可以產生鉀離子外流，促使細胞膜超極化，從而抑制傷害性信號的傳遞，產生鎮痛作用；當μ受體與興奮性G蛋白（Gs）結合時，促使細胞膜除極，從而促進傷害性信號的傳遞，誘發OIH。

Zhao和Joo研究也證明，臨床相關濃度的瑞芬太尼可通過激活μ和δ受體使NMDA受體峰值電流快速、持續增強，從而產生OIH，而且隨著輸注時間的增加和效應濃度的增大，所產生的NMDA受體峰值電流越強，即具有球形濃度效應依賴性和時間依賴性。總之,發生OIH 時，μ受體功能發生了由抑制性向興奮性的轉變，與Gs結合，同時該作用也可促進NMDAR的開放，從而更有利於痛覺過敏的發生。

脊髓下行易化

延髓頭端腹內側部是中樞下行疼痛抑制系統的一個重要組成部分，參與疼痛信息的調控。在傷害刺激尚未建立疼痛反射之前，延髓頭端腹內側部內對阿片類藥物敏感的興奮型細胞率先被激活，並投射至脊髓水平易化疼痛，同時抑制型細胞的活性下降，兩類細胞活性的不平衡可能是誘發OIH的原因之一。

抑制性神經遞質受體系統功能改變

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是脊髓和脊髓上結構中調節疼痛的主要抑制性神經遞質。輸注芬太尼誘發OIH的大鼠模型中可發現神經元胞體及突起中的GABA含量下降，增加了錐體神經元對突觸前刺激的易感性。同時，鈉-鉀-氯離子聯合轉運體（Na-K-Cl cotransporter 1, NKCC1）和鉀-氯離子聯合轉運體2（K-Cl cotransporter 2, KCC2）是決定細胞內氯離子濃度的主要蛋白，而細胞內氯離子濃度穩態是GABA 受體功能正常的基礎,因此它們在OIH中也扮演著重要的角色

。

過氧亞硝基（peroxynitrite, PN）路徑

PN由超氧陰離子與NO相互作用生成，是OIH發展中的重要信號分子。Shu等研究表明，瑞芬太尼可通過誘發PN的過度生成，從而激活不含鐵反應元件的二價金屬離子轉運蛋白1引起鐵超載，進而導致OIH。同時，PN可硝化滅活谷氨酸轉運體1及谷氨醯胺合成酶，導致谷氨酸增多和突觸傳遞的快速改變，從而誘發OIH。

其他機制

Kumar等認為痛覺過敏具有性別差異性，這可能主要與性激素尤其是雌激素有關，雌激素可抑制脊髓內嗎啡肽 2（EM2，脊髓μ阿片受體的主要配體）的釋放。此外，去甲腎上腺素能受體改變、遺傳因素及神經免疫系統等也可能參與OIH形成。

OIH的治療

隨著對OIH產生機制的深入研究，很多常見藥物也逐漸被用於OIH的防治中。

氯胺酮

氯胺酮是一種可與NMDAR結合的苯環己哌啶的非競爭性拮抗劑，可在不同的環節抑制NMDAR的活性。相關動物實驗及臨床研究證據表明，氯胺酮可以促使阿片類藥物引起的機械痛覺過敏和熱痛覺過敏趨勢降低。然而，氯胺酮應用時可伴隨一定的精神癥狀，表現為多種不同形式的幻覺且呈劑量依賴性，因此，其抗痛覺過敏效應在臨床應用中的可靠性及適用性在一定程度上受到質疑。

右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）

Dex是一種α2腎上腺素受體激動劑，具有高選擇性及特異性。其受體選擇性（α2∶α1）為1 620∶1，分布半衰期約5 min，清除半衰期約2 h。Dex通過興奮藍斑核內的α2腎上腺素受體，降低交感活性，在脊髓水平以及脊髓上水平，通過抑制去甲腎上腺素的釋放、引起神經細胞膜的超極化，抑制疼痛信號向大腦傳遞，並增加脊髓中間神經元釋放乙醯膽鹼和一氧化氮等，抑制突觸前膜P物質及其他傷害性肽類的釋放，通過減少阿片類藥物所致的脊髓背角NR2B亞單位磷酸化上調使NMDAR的興奮性降低，抑制鈣通道使蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）和鈣-鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ, CaMKⅡ）表達及磷酸化減少，從而產生抗痛覺過敏作用 。因此，Dex可作為預防OIH的一種選擇來改善患者的疼痛和降低阿片類藥物的用量。

選擇性環氧合酶（cyclooxy

-genase, COX）-2 抑製劑

COX是前列腺素（prostaglandin, PG）生物合成過程中重要的限速酶之一。COX-2主要位於核膜，呈誘導性表達。有研究顯示選擇性COX抑製劑可以抑制脊髓前列腺素的合成，拮抗中樞NMDAR的功能，從而減少或抑制了OIH 的表達。然而，選擇性COX-2抑製劑可通過抑制腎臟COX-2活性，使該通路中PGs的生成明顯減少,可引起腎臟的副作用；而且還可增加心肌梗死的患者再次心肌梗死的危險。總之，選擇性COX-2抑製劑可作為抑制OIH的選擇之一，但應用時應當權衡適用個體的利弊。

利多卡因

利多卡因具有濃度依賴性抑制NMDAR的激活，且可能是通過抑制PKC信號轉導通路實現的。Cui等 研究中用雄性SD大鼠在瑞芬太尼和丙泊酚麻醉下進行足底切口手術，可在脊髓角神經元細胞中觀察到conventional PKCg（cPKCg）的背膜易位增加合併機械性痛覺過敏，而利多卡因可通過抑制cPKCg的背膜易位來逆轉OIH。因此，利多卡因可為臨床抑制OIH提供新思路。

氧化亞氮

氧化亞氮（nitrous oxide, N2O）是已知毒性最小的吸入麻醉藥，亦是一種有效的NMDAR拮抗劑。 N2O可以直接抑制興奮性谷氨酸在脊髓背角的傳輸，也能夠抑制中樞神經系統不同位點的谷氨酸反應，從而明顯降低術後阿片類藥物誘發的痛覺過敏。

其他

布托啡諾、美沙酮、帕瑞昔布鈉、納美芬、鈣通道阻滯劑及抗癲癇葯等在動物實驗或臨床工作中也曾有報道用於抗痛覺過敏的研究中。此外，阿片類藥物逐漸停葯也可能會減少OIH的發生率。多種藥物及不同的用藥方式為抗痛覺過敏提供更多的考慮或選擇。

結語

現在越來越多的臨床工作者也意識到：阿片類藥物在為我們臨床麻醉和術後鎮痛等方面提供了良好的選擇的同時，也伴隨了OIH。在人性化的醫療體系中，預防勝於治療，及時的干預也許是減輕或抑制這種傷害性感受系統改變的有效方法。從術前藥物應用、術中聯合用藥到術後多模式鎮痛等多個方面減少OIH的發生率，與加速康復外科的理念相契合，可以最小化圍手術期機體的副作用及併發症，提高康復質量，從而大大增加患者滿意度。目前，OIH的產生機制和診斷尚未完全明確，其防治措施也愈顯多樣性和複雜性,仍需更深層次的研究以更好地指導臨床工作。

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