抑鬱症是神經遞質惹的禍

顧建文教授，解放軍306醫院，神經外科，整理

抑鬱症是由多方面原因引起的以抑鬱為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙。這種不愉快的心境體驗嚴重影響人們的生活質量，具有高發病率、高自殺率、低治療率等特點，尤其在女性及老年男性中較為高發。雖然抑鬱症表現複雜，病因、病理機制迄今尚未明確，但隨著分子生物學的進展及神經遞質假說和受體假說的提出，目前抑鬱症在涉及5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等單胺類遞質系統的功能紊亂和分子水平的異常變化的研究方面已取得了長足進步。針對DA 受體研究了一些抗抑鬱藥物，但這些治療藥物的治療效果並不顯著或確切。近年來研究表明，藥物治療和心理治療聯合可以更好地改善抑鬱癥狀，符合近年來精準醫療趨勢下所強調的個性化醫療模式。

1 DA 受體

DA 是經由DA 受體介導發揮作用的，該類受體分為5 個亞型（D1~D5），這5 個亞型在基因調控、分子結構及蛋白功能上均有差異。對於D1、D2 受體亞型，人們進行了較為長久和充分的研究，對於D3、D4 和D5 這3種受體亞型，研究人員正逐漸投入大量關注。DA 受體歸屬7 次跨膜G 蛋白耦連受體家族，依照其生物化學和藥理學特性，可分為D1 樣受體（D1、D5）和D2 樣受體（D2、D3、D4），這兩類受體家族通過與不同的G 蛋白複合物結合而發揮生物學效應。DA 的配體化合物是D1 類受體和D2 類受體敏感的區分劑，但大多數化合物不能區分同一家族下的受體亞型。近年來，研究人員正應用多種生物進行DA 受體配體化合物藥理選擇性的體內研究。缺乏某一特定受體的動物模型可作為單一變數對照以分析該受體的配體選擇性。動物中樞神經系統、血壓及腎功能調節主要通過D1 類受體行使功能。哺乳動物前腦分布最多的DA 受體是D1 受體，其主要分布於紋狀體、伏隔核和嗅結節，少量分布於Calleja 島和下丘腦。另外，在黑質緻密部發現有D1 配體與其結合，而未探測到該受體mRNA 的存在。這一結果提示，D1 受體可能是在紋狀體首先合成，然後通過黑質束轉運到黑質。D5 受體主要分布在海馬體和下丘腦部位，其與D1 受體相比表達局限，且由於高度選擇性的配體尚未發現，要嚴格區分D5 受體和D1受體存在明顯的困難。如D1 受體拮抗劑SCH-23390或激動劑SKF-3839 對D1 受體和D5 受體有相同的親和力。D2 受體家族在中樞神經系統中的分布是相互重疊的，但其分布比例在不同的區域會有明顯差異。D2 受體是DA 受體家族在哺乳動物前腦中含量第2 的受體亞型，主要存在區域與D1 受體相仿，卻是主動在黑質區有所分布。而且研究發現大多數抗精神病藥物都是作用於該受體亞型而發揮作用的。D4 受體是γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經元，調控GABA 的傳遞。D4受體存在於大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經元。D3 受體主要分布在邊緣系統，目前研究認為其可能與大腦認知和情感活動有關，其蛋白晶體結構將極大地促進其配體的發現。

2 DA 系統與信號傳導

傳統觀點認為，腺苷酸環化酶/環腺苷酸/蛋白激酶A （AC/cAMP/PKA）通路是介導DA 受體發揮作用的關鍵途徑。黑質緻密部、腹側被蓋區和下丘腦是腦內的DA 能神經元主要集中區域，其間形成4 條主要的DA神經環路：腹側被蓋區—大腦皮層環路，腹側被蓋區—邊緣葉環路，黑質-紋狀體環路及結節———漏斗環路。DA 受體屬於G 蛋白偶聯受體。經典觀點認為，DA 受體對AC 活性的影響是其信號轉導中關鍵的步驟，D1 樣受體與Gs 蛋白偶聯，激活AC 並引發cAMP 水平升高，後者活化蛋白激酶A（PKA）以磷酸化相應底物啟動生理功能。DARPP-32 作為D1 受體的底物，其第34 位蘇氨酸經PKA 磷酸化後，能有效抑制蛋白磷酸酶1，而防止各類底物的去磷酸化。

D1 受體通過激活cAMP 通路而不通過激活磷酸肌醇動員細胞內鈣庫。因此，D1 受體的底物DARPP-32 可增強AC/cAMP/PKA 通路的生理活性。但是對於鉀離子通道及相應電流的產生並無明確的研究結果確定D1 樣受體的影響。已證明D1 樣受體激動劑通過AMP-非依賴機制增加小雞視網膜細胞的鉀電流，但抑制大鼠紋狀體神經元鉀電流的流動。

D2 樣受體都與Gi 蛋白偶聯，普遍抑制AC 的活動。首先在垂體和紋狀體細胞發現D2 受體抑制cAMP 水平。D2 受體通過偶聯信號通路抑制AC，並可被百日咳毒素阻斷。D3 受體在幾個細胞株中抑制內源性cAMP水平，但抑製程度低於D2 受體。有研究報道，D4 受體抑制視網膜和一些細胞株的cAMP 聚集。除了上述信號傳導途徑，D2 受體還涉及調控花生四烯酸（AA）的合成。大鼠紋狀體細胞的D1 和D2 受體作用相反，當D2 受體刺激AA 合成時，D1 受體抑制其合成。D2 受體在大鼠垂體腺細胞通過偶聯G0α 抑制Ca2+電流。在大鼠紋狀體膽鹼能中間神經元D2 受體通過偶聯Giα 蛋白減少N-型Ca2+電流， 在促黑素細胞的D2受體調控Ca2+通道活動的抑制效應。在一些腦組織（如紋狀體、中腦多巴胺神經元、催乳素細胞、促黑素細胞和NG108-15 細胞）通過D2 受體的激活調控鉀電流。除了經典的AC/cAMP/PKA 通路外，後續的研究表明，多巴胺受體還有其他的信號轉導通路，包括絲裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酶C/三磷酸肌醇（PLC/IP3）通路等。

3 DA 受體系統與抑鬱症

較早的研究表明，抑鬱症可能與多巴胺在細胞外水平的低下有關，通過對小鼠研究發現，D3 受體缺失導致細胞外DA 水平顯著升高。Leggio 等在進行強迫游泳實驗中觀察到，D3 受體缺失小鼠對抗抑鬱藥物的作用更為敏感，提示DA 在細胞外水平對抑鬱症的發生、發展及治療的影響。近年來的實驗研究發現，D3 受體缺失小鼠在懸尾實驗中經應激處理後的無反應時間與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而野生型小鼠在相同實驗條件下無反應時間有較大改變，提示D3 受體缺失小鼠可能因細胞外DA 水平升高而具備更好的抗壓能力。另外，有研究人員分別收集雙相情感性障礙患者和健康人的基因，通過統計學分析，發現情感性障礙的發病及轉歸與D3 受體基因的多樣性有相關性。D1 受體的密度顯著增加於接受長期應激處理的大鼠邊緣系統，但對於長期接受抗抑鬱藥物治療的大鼠D1受體密度有所下降，這說明抗抑鬱藥物的靶點之一就是D1 受體，證明D1 受體參與了抑鬱症的發生和發展。韁核是連接前腦和中腦的重要中樞，通過對包括DA 在內的單胺類神經元的調節而參與抑鬱症的病理機制。抑鬱症發病與外側韁核的激活相關，在動物模型和患者中均可見抑鬱伴隨外側韁核的活性增加，其激活主要是通過對DA 能神經元活性的抑制。腹側被蓋區主要是DA 能神經元。外側韁核的激活可使腹側被蓋區的DA 能神經元轉移至前額葉皮質，從而抑制其轉移至伏隔核。在先天習得性無助大鼠模型與對照組比較研究中，外側韁核代謝水平提高60%~70%，而腹側被蓋區的DA 能神經元代謝水平則降低了30%。當對外側韁核抑制或定向損毀，則可逆轉抑鬱大鼠的病症。由此提示抑鬱大鼠外側韁核的激活抑制了腹側被蓋區的DA 能神經元，而引發抑鬱癥狀，解除對DA 能神經元的抑制使之恢復功能水平則可改善抑鬱癥狀。在信號傳導通路上，G 蛋白與心境障礙顯著相關的亞基是GNβ3，其825C/T 的多態性被認為是藥物療效靶點。洛利普蘭可激活AC/cAMP/PKA 通路，在實驗鼠的行為觀察過程顯示出抗抑鬱作用。有研究結果顯示，抑鬱症患者腦內Gsα 亞基增加，使AC 的活性降低，且用於神經保護和突觸可塑的重要分子Rap-1 在患者腦內降低，其激活需PKA 或cAMP。另有研究人員在使用抑鬱症患者外周血提取物及屍檢其腦部切片時發現，PKA 及蛋白激酶C（PKC）活性低，在重度抑鬱及自殺患者中發現PKA 和PKC 的活性異常低。這些研究結果提示抑鬱症經典信號傳導通路的功能障礙。進一步研究該DA 經典通路各個環節與抑鬱症的關聯及抗抑鬱藥物的各類靶點將對抑鬱症的病理機制研究和治療有重大意義。

4 與DA 受體相關的抑鬱症的治療

由於發病機制尚未充分闡明，抑鬱症的治療是非常棘手的。通常神經刺激性藥物有所療效，但其作用機制尚不清楚，這將不斷促使具有新作用機製藥物的開發。目前用於治療抑鬱症的藥物主要包括三環類抗抑鬱葯、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及選擇性可逆性單胺氧化酶抗抑鬱葯、NE 及DA 再攝取抑製藥等。現有大部分藥物均致力於改變大腦中單胺類神經遞質血清素（5-HT）的水平，其他藥物的神經單胺類靶點還包含腎上腺素和DA。目前在臨床應用的主要藥物有氟西汀、舍曲林等，後者特別適用於女性患者、產後患者及老年抑鬱症患者。舍曲林還可用於腦卒中後抑鬱癥狀的治療，因其能增加DA 釋放，改善注意力及認知，從而顯著提高卒中後患者神經功能的康復及生活質量。GlaxoWellcome 公司在美國上市的Wellbutrin是DA 和NE 的再攝取抑制劑，可增加突觸間隙的活性神經遞質濃度，使突觸後細胞活化增強，從而增加DA介導的神經信號傳遞。

循證研究表明，目前抗抑鬱藥物僅對不足30%的患者有較為理想的療效，僅通過藥物治療尚不足以滿足患者恢復要求。近年來臨床研究表明，對難以治癒的藥物治療患者輔以認知行為治療（CBT），在一段時間後比單純藥物治療更有效，提示藥物治療聯合心理治療是目前更為理想的治療手段。除了CBT，其他心理治療方法如系統家庭治療、人機關係治療等都有所應用。心理治療更強調個性化治療，為患者量身設計最佳治療方案以達到最大治療效果。這在複雜的醫療環境之下體現了醫療從業者高度的以人為本的思想，反映了美國此前提出的精準化醫療的衛生髮展趨勢。但是這種治療受患者個體化因素影響較大，治療過程尚難以系統化，且開展個性化心理治療需要醫生接受專業的心理理論和實踐培訓，以及面臨患者是否願意敞開心扉等諸多問題，所以尚在不成熟階段。聯合治療模式的倡導和重視，終將推動抑鬱症治療的改變和完善。

無論從病因學、疾病機制、流行病學、臨床現象學還是治療學等方面考慮， 抑鬱症都是一種比較複雜的精神疾病，發病原因也包羅萬象，牽涉內因和外因等諸多因素。關於DA 受體和抑鬱症的相關性研究較多，但還是遺留下許多問題有待進一步深入研究和明確。抑鬱症與DA 系統的關聯十分複雜，還有許多未知領域需要探索。目前研究最多的還是集中在DA 的經典通路與抑鬱症的靶向治療上。但隨著研究的不斷深入，二者關係將逐漸揭開神秘面紗。抑鬱症治療的新趨勢將逐漸轉向注重個體化的心理治療聯合藥物治療。

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