為何說胰腺癌新輔助治療不可或缺，已慢慢成為「流行」趨勢？

醫脈通導讀

潛在可切除的胰腺癌（BRPC）是指在臨床上很難從可切除和局部晚期胰腺癌相鑒別的那一大部分「灰區」腫瘤，將BRPC轉化為可切除病灶，進行手術治療無疑可使患者獲益明顯。2017年7月15日，Oncology上在線發表了一篇綜述，根據最新的文獻匯總，探討BRPC的定義、新輔助治療策略選擇、療效評估等問題，如下是精要內容。

BRPC的定義

現在，關於BRPC的解剖學定義的模糊主要源於NCCN、MDACC、AHPBA/SSO/SSAT和Alliance for clinical trials in Oncology四個指南的差異。

如果對現有的文獻進行解讀，那麼一定要對該文獻應用哪種指南定義BRPC心中有數。拿AHPBA/SSO/SSAT指南來說，相比於其它三個指南，其定義最為保守。

例如，AHPBA/SSO/SSAT指南中只要任何臨近腸系膜上靜脈（SMV）都會定義為BRPC。而根據NCCN指南，很多AHPBA/SSO/SSAT定義的BRPC都會定義為可切除的腫瘤。

所以，直到該標準統一之前，在查閱臨床試驗和文獻時一定要留心對BRPC的不同定義。

一般來說，胰頭部和鉤突部腫瘤包括下列情形之一就可定義為BRPC：

腫瘤臨近腸系膜上動脈（SMA）（圖1）；

小段臨近或包繞肝總動脈；

SMV——門靜脈匯合處血管閉塞或扭曲（圖2），但血管上下均具有合適的內徑進行血管重建。

胰體和胰尾部BRPC的定義為與腹腔動脈接觸小於180度（也就是≤50%），或大於180度但未侵及主動脈，胃十二指腸動脈也未受任何侵襲，保留完整（具體左右半胰腺癌的定義不同，見表1）。

為了根據生物學和生理學對BRPC進行區分，MDACC指南提供了兩種另外的非常有用的預後分類：A型和B型。

A型基於上面提到的解剖學內容。B型還有可疑但是未確診的轉移病灶，包括影像學提示的肝臟可疑病灶、未被活檢確認的可疑遠處淋巴結、活檢確認的區域淋巴結轉移、CA19-9水平大於1000U/ml。

這些患者也能滿足BRPC的定義，因為他們具有單純接受手術治療失敗的高危風險。

BRPC新輔助治療的基本原則

胰腺癌的標準治療方法為手術序貫輔助化療（只有一小部分可切除的患者能夠做到）。不能切除的胰腺癌需直接接受化療或放療。而BRPC的治療需經過多學科的團隊合作，盡量讓患者可以接受安全、成功的手術切除術。

由於定義不明、治療方案選擇優劣本身不明確、根據特定患者選擇對的治療方案更為困難。再加上，各個中心的臨床醫生都有自己的選擇喜好和偏倚，使得BRPC綜合管理難上加難。

總的來說，文獻報道中將BRPC新輔助治療後，行手術治療的比例還是很高的（有的隊列高達85%）。

我認為，可能只有小半患者在影像學重分期時真正轉化成了局部可切病灶，而大半患者是因為出現遠處轉移灶或者不能耐受治療毒性才尋求手術治療，但是新輔助治療仍然值得嘗試。

並且，BRPC新輔助治療的目標也不只有達到陰性切緣那麼簡單。有的BRPC患者有很高的遠處轉移風險，需要儘快干預；有的需要進行很複雜的血管切除和重建才可以達到手術目的，他們有很高的術後併發症發生風險，影響輔助治療的開展。

所以，新輔助治療的獲益包括如下幾個方面：

提供患者一個獲得最好生存結局的可能；

提供術前治療後，可以降低術後併發症發生風險，進而降低術後輔助治療延遲風險；

對影像學不可見，但是公認在胰腺癌中發生非常早的遠處微轉移進行治療；

將腫瘤降期，提供R0切除可能。

尤其是在一些患者中，儘管可以將病灶完全切除，但是在手術時有可能有腫瘤微轉移，這些人非常適合新輔助治療。

新輔助化療研究進展

PRODIGE協作組的隨機對照試驗ACCORD，探究FOLFIRINOX（亞葉酸鈣、5-FU、伊立替康和奧沙利鉑）對比吉西他濱在PS評分較好的轉移性胰腺癌一線治療中的有效性及安全性，對胰腺癌的管理有著重要意義。

而且自結果公布以後，FOLFIRINOX在新輔助化療中的應用也越來越多，不僅為了手術降期，也為了治療微轉移病灶，因為手術後快速出現遠處轉移的患者真是太常見了。

2015年Forrone等發表了BRPC和局部晚期胰腺癌應用FOLFIRINOX方案新輔助治療胰腺癌的最大樣本的回顧性分析。與未接受新輔助治療相比，接受FOLFIRINOX治療明顯降低了淋巴結陽性率（35% vs 79%），周圍神經浸潤（72% vs 95%）的比例。

FOLFIRINOX新輔助治療組的BRPC患者的中位總生存期比與可手術切除的，未接受新輔助治療直接手術的患者要高（p=0.008）。

其他應用FOLFIRINOX的新輔助治療研究也顯現出了相似的結果。有的隊列研究中，接受新輔助治療後，R0切除率可達90%。

很顯然，胰腺癌新輔助治療的熱情直線升高。但是，我們也有必要了解，2014年國際胰腺手術研究小組發表了新輔助治療的共識中指出，當腫瘤未明顯侵及血管，或者可以進行血管重建時，不推薦BRPC患者接受新輔助治療。

該推薦基於一個BRPC患者接受或不接受新輔助治療後手術的多中心資料庫的回顧性分析，結果不支持血管受侵是預後不良因素。

從而，我們的臨床實踐中，會對不能耐受FOLFIRINOX方案，或者沒有血管受侵的腫瘤直接行手術切除，而不行新輔助化療，除非具有像高CA-199水平等其它高危因素。

對於不能耐受FOLFIRINOX但是腫瘤臨近動脈的患者，我們偏向行吉西他濱+放療的新輔助治療，序貫手術治療。

我們也在研究吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案的有效性和安全性。在轉移性疾病的一線治療中，選擇FOLFIRINOX還是吉西他濱+白蛋白紫杉醇基於患者的功能評分和併發症。

在新輔助治療中，我們更多應用的是改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX），如果考慮患者不能耐受，再考慮給予患者吉西他濱+白蛋白紫杉醇。

輔助放療

總的來說，胰腺癌新輔助放射治療的時機、方式和持續時間都有很多爭議。在BRPC的管理中，放射治療的爭議更加明顯。

BRPC患者的常規放射治療劑量為50.4Gy/28f，並同步化療。對於是否可以進一步提高IMRT或SBRT的劑量尚存爭議。

有臨床研究表明IMRT在BRPC中的劑量分布更為優化，可以提升更大的照射劑量。

也有在局部晚期胰腺癌（LAPC）和BRPC的回顧性研究中，應用25-35Gy/5f的大分割治療的報道，儘管其在胰腺癌中的適應症很窄。

另一個單中心的研究表明，SBRT在BRPC新輔助治療中的應用是安全的，並且可以為一些患者提供R0切除的可能。

Alliance的研究A021501正在探究術前化療聯合或不聯合超分割術前放療在BRPC患者中的療效對比。

新輔助治療持續的時間

新輔助治療持續的時間也需要進一步的研究。維斯康星醫學院制定了什麼時候選擇繼續新輔助治療和手術的標準流程。

流程考慮到最佳的手術「窗口期」。他們的隊列研究納入了接受FOLFIRINOX和吉西他濱+白蛋白紫杉醇的患者（根據ECOG評分選擇方案），治療時間為2個月後重新分期評估。

將療效評價為SD及以上的患者序貫同步放化療後，接受手術治療。

在這些患者中，對於誘導治療效果更加好的一些患者來說，該研究團隊延長了放療前的化療時間，儘可能使系統治療的效果最大化。

對於效果沒有那麼好的患者來說，在2個月化療後直接行同步放化療後，序貫手術治療。

很多其他標準提倡在誘導治療效果較好的患者中，應在治療進展時再進行手術。但是我們認為，在疾病進展之前進行手術治療才是最優選擇，以免錯失手術機會。

這個治療策略是胰腺癌新輔助治療的一大亮點。

療效評價

CT掃描可能對於新輔助治療的評估遠遠不夠，因為RECIST標準並和病理緩解的概念完全不同。

所以，對於沒有遠處轉移和併發症，CT掃描提示局部進展，但是還在可切除與不可切除之間的範圍內的患者來說，也應該接受手術治療。

當新輔助治療後，手術前影像學表現提示局部進展時，患者可能從術前腸系膜上動脈活檢中獲益。

Ferrone等發現，儘管FOLFIRINOX治療後影像學仍然提示不可切除，但是92%的腫瘤最後還是得到R0切除。

在這些患者中的術後病理學分析提示，有一些病灶為治療後的纖維化，而不是有活性的腫瘤。其它的研究也發現，單純靠影像學評估新輔助治療的療效往往不準確。

這需要多學科團隊對BRPC患者共同管理，確定不會落下可以切除腫瘤的患者。

BRPC管理中CA-199的地位和應用

CA19-9是大多數胰腺癌患者都會分泌的抗原，已經被臨床證據證實是胰腺癌的標記物。

儘管現有證據CA19-9水平升高的價值局限在梗阻性黃疸患者中，對於正常膽紅素的患者來說，CA19-9在解救和新輔助治療中均有一定的地位。

CA19-9水平對評估新輔助治療療效起到了十分重要的作用。回顧性分析表明，治療後CA19-9的水平是BRPC患者的獨立預測因子。

Ferrone等的研究中表明，有些患者經FOLFIRINOX治療後，儘管影像學提示患者的療效不明顯，但是患者的CA19-9水平下降。這些患者大部分都成功接收了手術治療，並且切緣陰性。

所以，CA19-9水平是胰腺癌新輔助治療的十分有用的評估手段，尤其是對於應用FOLFIRINOX方案的患者來說。

Tips

在美國胰腺癌的治療，已經逐漸偏向於新輔助治療+手術切除。除了對於腫瘤不臨近血管，或者不能耐受新輔助治療的患者來說，新輔助治療可能不是首選。

對於腫瘤臨近動脈的患者來說，強烈推薦行新輔助放化療。

對於BRPC的患者來說，MDT團隊的合作十分重要。

新輔助治療期間的輔助用藥（包括止吐、水化等）不容忽視。

營養支持、併發症處理、物理療法等也在新輔助治療過程中起到重要作用。

現在，關於胰腺癌的新輔助治療已經有了一些良好的循證醫學證據，並且證據會越來越多。

參考文獻

New Treatment Options and Management Considerations in Borderline Resectable Pancreatic Cancer, Oncology, published online on July 15, 2017.

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