610早報：心臟再生策略：保持年輕，從心開始

綜述背景及概述：

心臟作為一個肌肉泵持續地為全身組織輸送血液並經歷勞損。然而不像其他周期性更替細胞的組織，比如具有強大再生能力的骨骼肌，心肌幾乎不具備再生潛能，其細胞更新率每年平均不到1%，且其中絕大部分發生在人生的前十年。這一缺陷是由於心臟缺乏駐留幹細胞且成體心臟對細胞進入細胞周期存在阻力導致的。對心臟的最大威脅是冠狀動脈阻塞和組織局部缺血，其產生的疤痕組織會導致心肌細胞死亡和心肌梗塞。而在一些成年低等脊椎動物和胚胎和新生鼠中，存在強大的心臟再生能力。最新的相關進展主要產生於三個方面：對有高再生能力的動物模型的研究，幹細胞重編程技術的創新和對心肌細胞基因表達及外源信號更清晰的認知。將這些發現應用於臨床產生的促進心肌再生的技術現在具備了對抗心血管疾病的可能性。

綜述主要內容：

1.心肌再生存在的障礙：

心肌雖然和骨骼肌結構相似，但骨骼肌纖維伴有大量的衛星細胞，可以在肌肉損傷後分化成成肌細胞，而心肌的衛星細胞是否存在尚有爭議，在心肌梗塞後的心肌再生也十分有限。成體哺乳動物的心肌細胞分裂受到嚴重的抑制，人類心臟中雖然存在許多多倍體細胞，但細胞周期激酶等相關基因下調導致了細胞周期的停滯。心臟損傷部位不僅缺乏血供，而且會積累大量的心纖維細胞從而產生不可逆轉的疤痕組織。目前對於心臟損傷的幹細胞直接移植治療嘗試均無明顯效果，從對嚙齒類的心臟幹細胞移植到對患者的間充質幹細胞移植。

2.心臟損傷的再生醫學治療方案：

（1）幹細胞誘導的心肌細胞移植：通過加入相應的生長因子和小分子誘導胚胎幹細胞（ESC）或誘導多能幹細胞（iPSC）分化可以產生心肌細胞，然而這種細胞在體外無法達到成熟的解剖學於生理學狀態，需要其在移植後迅速進一步分化並與體內組織產生連接。目前將人的誘導心臟細胞移植到嚙齒類及非人靈長類中起到了一定效果，其移植模式如下圖，但仍存在大量植入細胞死亡及流失的問題。支架可以更好的重建收縮功能並促進細胞的存活和分化。但移植細胞仍然面臨無法與心臟建立正確電生理連接從而導致心律失常的問題。

（2）重編程處理促使心臟再生

誘導多能幹細胞通過特定的轉錄因子（如Gata4, Mef2c和Tbx5）誘導纖維細胞脫分化為幹細胞，而心肌梗死後產生的疤痕組織中含有大量的心纖維細胞，因此通過誘導這些細胞成為幹細胞在使其分化為心肌細胞為治療提供了新的可能，其示意圖如下。雖然這種方法的有效性還有待證實，但其提供了一種無須細胞的新治療途徑。

3.通過心肌細胞增殖促進心臟再生：

促進心肌細胞分裂的途徑是改善心臟再生能力新的方向。最近的研究表明NRG1-ERBB、Hippo-YAP信號通路，缺氧和活性氧應答轉錄調控機制及對肌營養不良蛋白糖蛋白複合物和/或肌節組織的影響可以改善心肌細胞體內有限的增殖反應。

結論：

從生物學的角度來看，對上游和下游監管機制以及激活再生程序的基因調控因子的深入了解將為心臟再生構建更好的環境和提供更多的材料。基於幹細胞誘導體外心肌細胞的產生和成熟的的方法正在逐步發展。同時，正如通過分裂形成的心肌細胞必須與心臟發育和再生過程中的現有肌肉相結合，移植心肌細胞必須實現相似的同步成熟和電生理連接。在應用方面，還需要發展更精確的遞送材料和方法，通過激活加速因子或重新編程因子，或解除心臟對有絲分裂的抑制來促進心肌發生。如果一個年老的心臟可以獲得更新的能力，將會產生革命性的影響。

英文摘要：

The human heart is continually operating as a muscular pump, contracting,on average, 80 times per minute to propel 8000 liters of blood through bodytissues each day. Whereas damaged skeletal muscle has a profound capacity toregenerate, heart muscle, at least in mammals, has poor regenerativepotential.This deficiency is attributable to the lack of resident cardiac stemcells, combined with roadblocks that limit adult cardiomyocytes from entering thecell cycle and completing division. Insights for regeneration have recentlyemerged from studies of animals with an elevated innate capacity forregeneration, the innovation of stem cell and reprogramming technologies, and aclearer understanding of the cardiomyocyte genetic program and key extrinsicsignals. Methods to augment heart regeneration now have potential to counteractthe high morbidity and mortality of cardiovascular disease

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