翁傑敏組揭示TET3在調控核激素受體轉錄活性方面的非酶活依賴新功能

BioArt按：甲狀腺激素(Thyroid Hormone，TH)的生理作用十分廣泛，影響機體的生長發育、組織分化、物質代謝，並涉及到心臟、神經系統等多系統的功能。甲狀腺激素的生物學功能主要是通過與甲狀腺激素受體（TR）結合，進而調控下游靶基因的表達。然而有關核激素受體是否還存在其它非經典的調控方式，目前並不十分清楚。7月17日，華東師範大學翁傑敏教授課題組和法國里昂高等師範學校Karine Cécile Gauthier課題組合作在PNAS雜誌上發表了題為了「Methylcytosine dioxygenase TET3 interacts with thyroid hormone nuclear receptors and stabilizes their association to chromatin」的研究論文，揭示了DNA去甲基化酶TET3在調控核激素受體轉錄活性方面的非酶活依賴的新功能，即TET3可以通過調節甲狀腺核激素受體TR的穩定性以及該受體在染色質上的招募，從而增加細胞對甲狀腺激素處理的敏感性。據悉，這是該課題組今年發表的第七篇研究論文（另外六篇分別發表在Cell Res，Cell DIscovery，2JBC，JPR，SCIENCE CHINA Life Sciences），特別值得一提的是2017年還是翁傑敏教授在華東師大成立課題組的第十個年頭，BioArt特此祝賀！此外，該論文的第一作者關文月為華東師大中法聯合培養的博士，第一單位為華東師範大學生命科學學院生物醫學研究所。

論文解讀：

甲狀腺激素(Thyroid Hormone，TH)的生理作用十分廣泛，影響機體的生長發育、組織分化、物質代謝，並涉及到心臟、神經系統等多系統的功能。甲狀腺激素的生物學功能主要是通過與甲狀腺激素受體（TR）結合，進而調控下游靶基因的表達（下圖）【1】。

甲狀腺激素調控下游基因激活的示意圖。圖片引自：Ortiga-Carvalho, T. M., Sidhaye, A. R., & Wondisford, F. E. (2014). Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders.Nature Reviews Endocrinology, 10(10), 582-591.

甲狀腺激素受體屬於核激素受體（NR）家族，由TRα和TRβ基因（THRA,THRB）編碼,主要包括TRα1、TRβ1 和 TRβ2 三種亞型【2】。目前研究表明TR在不同細胞類型中具有不同的靶基因，且這種細胞特異性的轉錄調控並非由TR在下游靶基因上的差異性結合造成的。因此其他因素，如細胞特異性轉錄輔助因子的表達，可能參與TR細胞特異性的轉錄調控。

DNA甲基化修飾作為真核生物細胞內一種重要的表觀遺傳修飾, 能通過影響染色質結構, DNA構象、穩定性等, 起到調控基因表達的作用。近期研究發現了一種DNA去甲基化酶, TET(Ten-Eleven translocation)家族DNA羥化酶, 能通過多種途徑催化5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5-mC)去甲基化從而調控DNA甲基化的平衡【3】。研究表明TET家族蛋白（包括TET1,TET2和TET3）具有羥甲基化酶活依賴性和非依賴性的轉錄調控功能。

在這項最新研究中，研究人員鑒定出TET3為一個新的TR相互作用蛋白。TR的AF2結構域和TET3的催化結構域（TET3-Cat）介導兩個蛋白間的相互作用。這種相互作用增強了與染色質結合的TR的穩定性，從而正調控TR的轉錄活性。此外，TET3對TR 穩定性的調控是不依賴於TET3羥甲基化酶活性的。因此，這項研究揭示了TET3的一種新的作用模式，即作為TR的轉錄輔助因子，通過調控TR的蛋白質穩定性及TR與染色質的結合來調控TR下游靶基因的表達。

甲狀腺激素抵抗綜合征(Resistance to Thyroid Hormone syndrom，RTH)是由於甲狀腺激素受體基因突變，導致靶器官對甲狀腺激素的敏感性降低，使得TH對全身組織器官作用障礙的一種罕見綜合征，該綜合征的嚴重程度隨特定TR突變而變化。該研究發現不同的RTH相關的TR突變體與TET3的相互作用不同，且這種不同的相互作用導致TET3對TR突變體的穩定性的差異調節，從而差異性調控其顯性負性作用（dominant negative effect）。該課題還鑒定出了TET3可以調控雄性激素受體（androgen receptor，AR）及雌性激素相關受體（Estrogen-related receptor，ERR）在染色質上的招募，暗示TET3可能對核激素受體蛋白具有普遍的調控作用。

此外，此前的研究表明TET1或者TET2敲除的小鼠沒有明顯的表型，而TET3敲除的小鼠在出生後24h死亡【4】。因此，這項研究揭示的TET3非酶活依賴的調控NR轉錄活性的功能是否部分解釋了小鼠死亡的原因呢？當然，這個問題還有賴於後續更進一步的深入研究。

圖為PNAS論文的第一作者關文月博士（中）與中法雙方導師翁傑敏教授（右）和Karine Cécile Gauthier博士（左）的合影。

圖為第一作者關文月博士與其博士論文答辯委員會成員合影

參考文獻：

1、Yen, P. M. (2001). Physiological and molecular basis of thyroid hormone action.Physiological reviews, 81(3), 1097-1142.

2、Ortiga-Carvalho, T. M., Sidhaye, A. R., & Wondisford, F. E. (2014). Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders.Nature Reviews Endocrinology, 10(10), 582-591.

3、Wu, H., & Zhang, Y. (2014). Reversing DNA methylation: mechanisms, genomics, and biological functions.Cell, 156(1), 45-68.

4、Gu TP, Guo F, Yang H, et al. The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes.Nature2011; 477:606–610.

翁傑敏教授簡介

翁傑敏，博士，現任華東師範大學生命科學學院特聘教授、副院長、生命醫學研究所副所長。1984 年畢業於武漢大學生科院微生物學系獲理學學士學位， 1987 年畢業於中科院上海細胞所獲碩士學位， 1994 年畢業於美國 Vermont 大學微生物和分子遺傳學系獲博士學位， 1994-1997 在美國國立衛生研究院從事博士後研究。 1997 年至 2007 年間先後擔任美國貝勒醫學院分子和細胞生物學系助理教授、副教授。 2007 年起至今受聘於華東師範大學擔任生命醫學研究所副所長，並創建表觀遺傳學實驗室。翁傑敏教授在貝勒醫學院期間從事細胞核激素受體及轉錄共調節因子調控基因表達的分子機制研究，獲得許多突破性成果。回國後主要致力於組蛋白密碼識別蛋白的鑒定及功能研究、表觀遺傳調控因子在 DNA 甲基化的建立與維持、基因表達調控、腫瘤與疾病、胚胎幹細胞乾性維持與分化中的作用機制及功能研究，並取得重要研究成果，已在國際核心期刊發表論文 90多篇，其研究論文總被引達 7000 多次，曾連續三年入選愛思唯爾出版社評選的「中國高被引學者榜單」。近五年來以通訊作者身份在包括Mol Cell、Nature Communications（2篇）、PNAS、Cell Research、Cell Reports、Stem Cells、JBC等雜誌上發表多篇研究性論文。回國後最具代表性的工作是在國際上首次報道了UHRF1具有甲基化組蛋白H3K9的特異結合能力，並證明了UHRF1通過識別甲基化組蛋白和半甲基化DNA協同調控DNA維持性甲基化。翁傑敏教授2014 年還當選為「上海市優秀學術帶頭人」。

2017年已發表論文列表：

Wenyue Guan, et al..Methylcytosine dioxygenase TET3 interacts with thyroid hormone nuclear receptors and stabilizes their association to chromatin.PNAS2017 ; published ahead of print July 17, 2017, doi:10.1073/pnas.1702192114

Wei, Wei, et al. "Class I histone deacetylases are major histone decrotonylases: evidence for critical and broad function of histone crotonylation in transcription."Cell Research(2017).

Liu, Xiaoguang, et al. "MOF as an evolutionarily conserved histone crotonyltransferase and transcriptional activation by histone acetyltransferase-deficient and crotonyltransferase-competent CBP/p300."Cell Discovery3 (2017): 17016.

Chen, Ruoyu, et al. "The 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) reader Uhrf2 is required for normal levels of 5hmC in mouse adult brain and spatial learning and memory."Journal of Biological Chemistry292.11 (2017): 4533-4543.

Gao, Shuman, et al. "The lysine methyltransferase SMYD2 methylates the kinase domain of type II receptor BMPR2 and stimulates bone morphogenetic protein signaling."Journal of Biological Chemistry(2017): jbc-M117.

Wei, Wei, et al. "Large-scale identification of protein crotonylation reveals its role in multiple cellular functions."Journal of Proteome Research16.4 (2017): 1743-1752.

Wu, Meng, et al. "Erratum to: Acidic domains differentially read histone H3 lysine 4 methylation status and are widely present in chromatin-associated proteins."Science China Life Sciences(2017): 1-1.

Karine Gauthier博士簡介

Karine Gauthierdid her PhD in the Lab of Jacques Samarut (1996-2000) at the ENS in Lyon. She generated during these years several of the knock-out mice currently used in a number of labs to study Thyroid Hormone Receptors (TR) function. She participated to the early collaborative effort to characterize those mice, for a better understanding of TR roles during early postnatal development. She then moved for her postdoctoral training to David Mangelsdorf』s Lab at UTSW Medical Center in Dallas where she was an HHMI research associate (2001-2004). She kept on studying there nuclear receptors function using knock-out mouse models. She had special interest in finding new ligands for PXR and in studying the role of LXR in fat metabolism and macrophage functions. She came back in France in 2004 as a permanent investigator in Jacques Samarut lab, where she directed a small group of people. She studies the role of Thyroid Hormones and TR in the control of lipid and glucose metabolism in peripheral tissues and their involvement in metabolic diseases development. She obtained her HDR (habilitation to direct research) in 2013. She is currently working at the IGFL in Lyon in the group of Frédéric Flamant. The focus of her studies is now to understand how endogenous brain signaling is involved in regulating energy expenditure, using both tissue selective inhibition and activation of TR in mice.She participates to a European Network on nuclear receptors and coordinates an ANR project headed by Jacques Samarut. She has a total number of 31 publications all in well recognized international journals.She is a member of the NSFA for the last four years, reviews papers for ATVB ,molecular endocrinology, endocrinology and Plos one regularly and has been selected or invited to give talks in many national and international congresses in the past years.

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