《自然遺傳學》：這三個基因被發現，「老年痴呆」干預藥物的研製或可開始！

編者按：近日，一個國際研究團隊在阿爾茨海默病（AD）的基因組研究中發現三種新型基因變異，這些基因編碼的三種蛋白質是腦損傷反應系統的一部分，而且全都指向腦內免疫細胞的作用。

對許多人來說，阿爾茨海默病是一種熟悉而可怕的疾病。阿爾茨海默病診斷的一個主要問題在於當臨床癥狀首次出現時，大規模不可逆的腦損傷已經發生，目前並沒有徹底治癒的可能。「老來多忘事」的困擾仍是困擾科學家的大問題。

AD小鼠模型 來源：賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院Stefan Prokop醫學博士

認識阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。比較能讓人接受的是由於澱粉樣前蛋白的異常致使蛋白成分漏出細胞膜，導致神經元纖維纏結和細胞死亡，也有人認為與載脂蛋白e(apo-e4)的基因有關，apo-e4的增多能對抗apo-e2或apo-e3的功能。apo-e4使神經細胞膜的穩定性降低，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。

目前，已經發現了約30個與晚發性阿爾茨海默病的發病風險相關的基因，但這些基因僅解釋了部分疾病風險。眾所周知，小神經膠質細胞是我們出生的一線防禦細胞。來自小膠質細胞的基因變異可以清楚地證明，這些細胞是阿爾茨海默氏病的一部分，與阿爾茨海默病的澱粉樣斑塊沉積息息相關。

阿爾茨海默病風險相關罕見編碼變異

7月17日發表在《Nature Genetics》上的文章指出賓法尼亞大學Schellenberg博士及其國際研究團隊在小神經膠質細胞中發現了三種變異編碼的蛋白質，這三種蛋白質是腦損傷反應系統的一部分。文章描述的遺傳變異是一種「自然現象」，特定的編碼變異對阿爾茨海默病的發病風險有深刻影響。

他們確定的者三種變體是相當罕見的，在蛋白質間相互作用的網路分析中，他們還發現這三個基因與其他與阿爾茨海默氏病相關的變體相互作用。他們根據阿爾茨海默病相關的常見和罕見變異體建立了56基因相互作用網路，並發現該網路富集了涉及免疫應答的基因。

此次研究側重於尋找治療或預防AD的新靶點，這是也是全球研究人員的目標。AD研究聯盟的研究人員指出，他們發現的三種編碼變體均在小神經膠質細胞中表達，並且暗示了在晚發性阿爾茨海默病中小膠質細胞介導的先天免疫的作用，更重要的是這項結果可以提供明確的蛋白質靶標，這就給了我們一個提示：干預藥物的研製可以開始了。

但是，目前的關鍵問題仍然在於如何靶向小膠質細胞，以及是否應該、在什麼階段抑制或激活損傷反應。Schellenberg說：「由於預防是治療的關鍵目標，因此需要繼續研究發生認知變化之前產生影響的小神經膠質細胞。

Schellenberg等人的研究結果表明，小膠質細胞可以直接提高遲發性阿爾茨海默氏病的易感性，這並不僅僅是腦損傷的後果，而是由罕見編碼變異所控制。現在根源已經找出來了，下一步就是靶向這些變異，將它們扼殺在搖籃里。什麼時候能有好消息呢？我相信不會太遠的。

參考資料：

1.Newly Discovered Gene Variants Link Innate Immunity and Alzheimer』s Disease

2. Rare Variants in Three Genes Tied to Alzheimer s Disease Risk in New Study

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