BRCA1/2基因突變狀態能否預測三陰乳腺癌新輔助化療效果？

編譯：Ryy

來源：腫瘤資訊

GeparSixto研究結果顯示，含卡鉑的聯合方案（蒽環類、紫杉等）對三陰乳腺癌患者改善了無疾病生存（DFS）(p=0.56,p=0.372), 同時將病理完全緩解率（pCR）轉化為DFS優勢。BRCA1和BRCA2突變狀態是否會影響治療結果？通過二次數據分析，結果顯示，對於沒有BRCA1和BRCA2基因突變的患者，新輔助化療方案中加入卡鉑可以顯著提高病理完全緩解率及無疾病生存，但是對於BRCA1和BRCA2基因突變攜帶三陰乳腺癌患者，由於其本身的反應率加高，卡鉑的加入沒有顯著提高獲益。

背景

三陰乳腺癌(TNBC)約佔全部乳腺癌的17%，具有遺傳相關性。約70% BRCA1突變患者(OMIM 113705)及23% BRCA2突變患者(OMIM 600185)為三陰乳腺癌。基於這些線索，檢測TNBC患者的體細胞突變情況，發現了她們BRCA1 及 BRCA2的突變頻率更高。近期有研究報道在非選擇性TNBC患者中，BRCA1 突變率為8.5%，BRCA2突變率為2.7%，3.7%患者為非BRCA1、BRCA12的其它易感性突變。

BRCA1和BRCA2是雙鏈DNA斷裂同源重組修復中的關鍵基因。許多其它基因的同源重組修復基因如ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等是目前公認的、增加遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌風險的相關基因。在這些基因中，只有BRCA1、BRCA2和PALB2，已證實與TNBC腫瘤表型相關。乳腺癌及卵巢癌患者中BRCA1、BRCA2突變攜帶者對於DNA損傷性藥物的療效更加明顯。這促使研究者重新回顧性分析了GeparSixto研究中TBNC患者的DNA樣本及癌症家族史，評價BRCA1、BRCA2突變狀態是否可以預測TBNC患者的治療反應。

方法

對GeparSixto研究中TNBC患者進行二次數據分析，入組時間為2011年8月1日至2012年12月31日。共有315例TNBC患者，24例因DNA樣本不足沒有納入分析，291例（92.4%）納入研究。主要研究指標為BRCA1及 BRCA2 突變狀態與新輔助化療後患者病理完全緩解率（pCR）及無疾病生存(DFS)的關係。

結果

pCR 291例患者全部為女性，平均年齡48歲。pCR：卡鉑組為56.8%（83/146）非卡鉑組為41.4%（60/145），兩組具有統計學差異（OR, 1.87; 95% CI, 1.17-2.97; P?=0?.009），多因素分析達到顯著差異水平（OR, 2.08; 95% CI, 1.19-3.63; P?=0?.01）。

易感基因突變狀況檢測BRCA1、BRCA2及16種非BRCA1、BRCA2易感基因狀態。14.8%（43/291）攜帶致病性BRCA1突變，2.4%（7/291）攜帶致病性BRCA2突變，3.4％（10/291）攜帶其他非BRCA1、BRCA2突變(BARD1 [n?=?1], FANCM [n?=?2], MRE11A [n?=?1], NBN [n?=?2], RAD50 [n?=?2], RAD51C [n?=?1], 及XRCC2 [n?=?1])。總體來說，共50例TNBC（17.2%）攜帶有BRCA1、BRCA2突變，10例（3.4%）攜帶其他易感基因突變。由於其他易感基因病例數較少，在分析基因狀態相關性時沒有分析這個亞組。

pCR與BRCA1、BRCA2突變狀態的關係50例攜帶BRCA1、BRCA2突變TNBC患者中，有23例（46%）發病年齡

pCR與家族史對於沒有癌症家族史的TNBC患者而言，新輔助化療中加入卡鉑可以顯著提高pCR（非卡鉑組vs. 卡鉑組：37%[34/92] vs. 53.9%［48/89］; OR, 2.0; 95% CI, 1.10-3.62; P?=0?.02）。而對於具有癌症家族史的TNBC患者來說，卡鉑的加入只中度提高了pCR，沒有達到統計學意義（非卡鉑組vs. 卡鉑組：49.1%[26/53] vs. 61.4%［35/57］; OR, 1.65; 95% CI, 0.77-3.53; P?=0?.19）。值得注意的是，在10例攜帶非BRCA1、BRCA2突變的患者中，9例沒有癌症家族史，4例達到pCR。

DFS與治療方案及BRCA1、BRCA2突變狀態的關係隨訪至35月時，卡鉑組表現出較好的DFS（HR, 0.55; 95% CI, 0.32-0.95; P?=?.03）。不具有BRCA1、BRCA2突變的TNBC患者新輔助化療中加入卡鉑可以提高DFS（非卡鉑組vs.卡鉑組：73.5%[ 64.1%-80.8%] vs. 85.3%［95% CI 77.0%-90.8%］; HR, 0.53; 95% CI, 0.29-0.96; P?=0?.04）。而無論何種治療方案，BRCA1、BRCA2突變攜帶者的DFS率均較高：非卡鉑組為82.5（59.6%－93.1%），卡鉑組為86.3%（63.1%－95.4%）。無論BRCA1、BRCA2突變狀態如何，pCR與DFS均具有顯著相關性（log-rank P?

圖1 基於BRCA1/2突變狀態的DFS Kaplan‐Meier分析

結論

對於BRCA1和 BRCA2突變的三陰性乳腺癌，新輔助化療無論是否加入卡鉑，均具有較高的反應率。對於不具有BRCA1和 BRCA2突變的患者而言，新輔助化療方案在紫杉＋低劑量阿黴素＋貝伐單抗的基礎上加入卡鉑，可以獲益更多。

小編點評：本篇關於GeparSixto研究的二次分析得出的重要結論在於，對攜帶BRCA1和 BRCA2突變的TNBC患者來說，新輔助化療可以選擇強度較小的方案，因為這部分患者本身對於新輔助化療的反應率、pCR較高。而對於無突變的患者，卡鉑的加入可以提高pCR及DFS。雖然文中沒有提及，但是可以想見卡鉑的加入在療效提高的同時，其血液學毒性的增加是不可避免的。

該報道中，BRCA1和 BRCA2突變患者樣本量僅50例，非BRCA1和 BRCA2突變的易感基因患者僅10例，會影響結果的權重。研究為回顧性二次分析，並非隨機對照研究。因此需要進一步研究評價結論的可靠性。但不可否認，精準醫學之路一定是基於患者基因水平的改變來選擇治療策略的。但是在臨床實踐中，哪些基因具有臨床實用性，選擇何種檢測方式，哪些基因可以作為預測因素，哪些基因提示預後還需要進一步的研究確認。

參考文獻

Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer：Secondary Analysis of the GeparSixto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 13, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1007

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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