癌細胞練了「龜息大法」，科學家設法破解

氧氣是生命三要素之一，人若 3 至 5 分鐘不呼吸新鮮空氣，就會窒息死亡，就像爐里的柴火需要有氧氣才能燃燒產生熱能，細胞內的養分也需要氧氣才能代謝而產生能量。大腦是人體消耗能量最多的器官，因此當人體缺氧時，受傷害最快的就是大腦，若傷害過深造成腦死時，也宣告了個體的死亡。

腫瘤的發育過程中常會遭遇缺氧狀況（注 1），久而久之癌細胞被「訓練」成為適應缺氧環境的「龜息大法」高手。癌細胞內氧含量下降時，會使對缺氧環境敏感的「缺氧誘導因子」（HIF）的表現量上升，進而促進癌細胞內幫助適應缺氧環境相關的基因的表現。其中之一是促進「血管新生」（neoangiogenesis）的生長因子（VEGF），促使腫瘤內生成新的微血管以提供癌細胞氧氣與養分。

針對腫瘤此項特性，科學家發展出了一種抗癌的對策，稱為「抗血管新生療法」。2004 年美國食品及藥物管理局（FAD）核准的抗癌藥物 Avastin（癌思停），即是以 VEGF 抗體使 VEGF 無法發揮作用，進而抑制血管新生以達到抑制腫瘤成長的效果。臨床上 Avastin 可以破壞腫瘤內的血管系統使腫瘤縮小，若與化療藥物合并使用已證實可以延長末期的直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌以及腎臟癌病患的壽命。

然而 Avastin 無法治癒上述癌症，只能延緩病情的惡化，最後病患仍難逃一死。因為研究顯示，缺氧還是促使腫瘤惡化的一項重要因素。缺氧不但會使放射線治療失效，也會使癌細胞對化學治療產生耐藥性。更重要的是，缺氧還會促進癌細胞轉移的能力。

血管新生僅是癌細胞面臨缺氧環境的對策之一，面臨此壓力時，它還有種種因應對策：如降低細胞間的黏著力，做好隨時離開腫瘤（與其他癌細胞分離）的準備；強化將乳酸排出細胞的能力，以降低無氧呼吸對細胞的毒性；分泌更多的膠原蛋白至細胞外，這些蛋白就像提供攀附的繩索，可幫助癌細胞離開所本地，另覓生存的環境。

而上述缺氧因應對策，基本上皆是由缺氧誘導因子所直接、間接調控的基因表現造成的。若有藥物能抑制缺氧誘導因子的活性，應能更全面性封鎖癌細胞的惡化。科學家當然不會錯過此「馴服」癌細胞的機會。

最近科學家在小鼠體內測試缺氧誘導因子二號（HIF2）的抑制劑（PT2399），於治療人類胰臟癌的效果（注 2）。在 18 個接受測試的腫瘤組織中，有 10 個在小鼠體內形成腫瘤的能力被藥物抑制了，而捐贈這些腫瘤組織的病患在接受 PT2399 的治療後，病情也受到控制長達 11 個月。該研究結果已刊登於 2016 年 11 月的《自然》期刊。

然而許多原本受到控制的腫瘤組織，在長期用藥後仍發展出抗藥性。研究人員進一步的分析發現，是因為 HIF2 基因突變不再受 PT2399 控制所致。人類與癌症的戰爭似乎就是如此永無止境，但相信科學家絕不會輕言放棄，一定會持續為消滅癌症的目標奮戰到底！

注 1：缺氧是腫瘤內的癌細胞所要面對的環境之基本特徵之一。當癌細胞快速增生、腫瘤體積不斷擴大時，許多癌細胞會距離原本供給其氧氣、養分的微血管越來越遠，而此時若血管新生的腳步跟不上腫瘤的成長就會有癌細胞處於缺氧的狀態。

注 2：研究人員使用「人源性腫瘤組織異種移植」（Patient-Derived Xenograft，PDX）平台，也就是將患者的腫瘤組織植入實驗的小鼠體內，之後再觀察給予小鼠藥物後腫瘤的生長情形。

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