嗜酸性粒細胞增多症的研究
張怡堃,解放軍306醫院,血液腫瘤科
嗜酸性粒細胞增多症( hypereosinophilic syndrome,HES) 是骨髓增殖性疾病的變異型,以嗜酸性粒細胞增多伴靶器官損害為特徵。表現為不明原因的血液和/或骨髓嗜酸性粒細胞( eosinopilcell,EC) 持續性增多。其主要被分為繼發性( 反應性) 、原發性( 克隆性) 和特發性嗜酸性粒細胞增多症三種。近年來隨著分子生物學檢測技術的發展,一些基因異常被發現,進一步揭示了其發病機制,以伊馬替尼和mepolizumab 為代表的靶向治療藥物在臨床成功應用,使嗜酸性粒細胞增多的診斷及治療都有了新的進展。
1 HES 分型及涵義
近年來許多學者提出HES 在排除反應性及繼發性因素後,根據是否存在腫瘤性分子細胞遺傳學異常主要分為原發性和特發性HES 兩大類。
1. 1 原發性HES 嗜酸性粒細胞增多常出現在多種惡性腫瘤中,某些HES 也具有惡性腫瘤的表型特徵,嗜酸性粒細胞增多本身也是這些腫瘤性疾病惡性克隆的組成部分,也可能是惡性克隆分泌的細胞因子刺激嗜酸性粒細胞生成增多。原發性嗜酸性粒細胞增多症的EC 屬於克隆性起源,除慢性嗜酸性粒細胞白血病( CEL) 外,克隆性EC 增多還可伴隨其他類型血液腫瘤出現,如費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病( Ph + CML) 、慢性粒單核細胞性白血病( CMML) 及系統性肥大細胞增多症( SM) 。2008 年修訂的世界衛生組織( WHO) 淋巴和造血組織腫瘤分類將慢性嗜酸粒細胞白血病( CEL) ,不另作分類歸屬在骨髓增殖性腫瘤( MPN) 這一大類髓系腫瘤,新增了「伴嗜酸粒細胞增多和PDGFRa,PDGFRβ 或FGFRl 異常的髓系和淋系腫瘤」這一組疾病類型。
1. 2 特發性HES 特發性HES 是指通過熒光原位雜交
( FISH) 或巢式逆轉錄多聚酶鏈反應( PT-PCR) 等現有的檢測手段未發現或不符合原發性HES 的檢查結果,但最終可發展為急性白血病或高侵襲性的克隆性骨髓增殖異常疾病。
2 臨床表現
HES 通常起病隱襲,部分患者無明顯癥狀或有發熱、乏力、肌痛、關節痛等一般癥狀,但可累及全身各器官組織,出現一處或多處病變,超過50% 病例伴有皮膚、心臟、肺、中樞神經和外周神經系統損害,其他一些常見併發症包括肝大和/或脾大,嗜酸細胞性胃腸炎、凝血功能障礙等。通常需要進行全血細胞計數、胸部X 片、肺功能、心電圖、心臟彩超、肌鈣蛋白T( Troponin T,TnT) 、皮膚病理等檢查來評估靶器官的受累程度。皮膚是最常累及的器官之一,皮膚表現非特異性,呈多形性,皮疹表現為結節、紅斑、風團等,伴有劇烈瘙癢,其中約50%患者皮膚表現為血管性水腫和蕁麻疹。皮膚損害及其類型通常可提供有價值的預後信息,伴血管性水腫和蕁麻疹的病人通常無心臟及神經合并症而表現為良性過程。
3 診斷
HES 的診斷目前是根據Chusid 等提出的診斷標準:( 1) 嗜酸性粒細胞絕對數高於1. 5 × 109 /L 持續6 個月以上,或因嗜酸性粒細胞增多於6 個月內死亡; ( 2) 排除引起嗜酸性粒細胞增多的常見原因,如過敏性疾病、寄生蟲及惡性腫瘤疾病等; ( 3) 有多系統及多臟器受累的證據。目前國內外均採用這一標準。
4 發病機制
4. 1 細胞因子異常多數學者認為嗜酸性粒細胞增多是由於特異性單克隆T 細胞活化產生IL-5,激活酪氨酸激酶,再激活Ras-MAPK 及JAK 信號傳導途徑,從而延長嗜酸性粒細胞
的生存期。HES 相關的組織損傷是由於直接的EC 浸潤和間接作用所致,包括釋放的蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸來源的因子和其他細胞因子。
4. 2 克隆性分子細胞遺傳學異常Cools 等分析16 例HES 患者基因,發現有9 例出現4 號染色體臂12 區的部分丟失,通過基因重排產生新的融合基因( PIP1L1-PDGRFa,F/P) ,其具有很強的酪氨酸激酶活性,該酶增強EC 的增殖能力,導致該病發生。酪氨酸激酶抑制劑治療HES 有效亦說明了酪氨酸激酶活性增高在HES 發病中的作用。
4. 3 類蛋白酶與HES 類蛋白酶是一種肥大細胞產物,Klion 等觀察15 例HES 的患者,其中9 例出現血清類蛋白酶增高,提示肥大細胞增多,同時出現廣泛的器官浸潤。肥大細胞分泌的IL-5、TNF-a、蛋白酶等能夠活化EC,後者的產物又能活化肥大細胞,提示肥大細胞與嗜酸性粒細胞的相互作用與HES 的發生有關。
5 治療
5. 1 原發性HES 的治療伊馬替尼( Imatinib) 為酪氨酸激酶抑制劑,原為治療慢性粒細胞性白細胞藥物,由於治療HES同樣有效,現為治療HES 的首選藥物。有報道稱臨床試驗證實低劑量( 100 mg) 伊瑪替尼也能誘導PDGFRa 陽性克隆達到長期組織學緩解,部分患者每周用藥100 ~ 200 mg 也能有效控制病情,其治療的分子靶標是蛋白激酶PDGFRa,PDGFRβ 等,但劑量減低可能伴隨分子學複發並延長獲得分子學緩解的時間,停葯後所有患者均會複發。有典型臨床和實驗室表現及對激素耐葯的患者建議短療程使用伊馬替尼( 400 mg·d - 1 ) 。與PDGFR( + ) 相比,PDGFR( - ) 對伊馬替尼反應不一,且在一些病例中僅短時間內有效,或者需提高劑量。
5. 2 特發性HES 的治療
5. 2. 1 糖皮質激素糖皮質激素曾作為一線治療方案,起始用量為1 mg·kg - 1·d - 1 或60 mg·d - 1 潑尼松。若治療有效,潑尼鬆緩慢減量到可維持EC 計數和/或控制臨床癥狀的最低劑量,稱之為激素依賴水平。根據激素用量及病人耐受程度,可間斷使用激素以進一步減量。糖皮質激素通過抑制各類促EC 成熟和活化的細胞因子和趨化因子( IL-5、IL-3、GM-CSF) 的作用誘發EC 程序性凋亡,長期應用可導致骨質疏鬆、糖尿病、類Cushing 綜合征等副作用。
5. 2. 2 細胞毒藥物細胞毒藥物被認為對激素沒有反應( 如激素耐葯) 的病人的二線療法,羥基脲是常用細胞毒藥物,該葯治療HES 起效較慢,治療開始的兩周內嗜酸性粒細胞下降不明顯,一般用量在1 ~ 2 g·d - 1,其通過選擇性地抑制DNA 合成來抑制嗜酸性粒細胞增殖。常見副作用包括骨髓抑制及胃腸道不適。目前缺乏羥基脲成功治療HES 的臨床報道,理論上來講,羥基脲對所有骨髓增生性疾病是有效的,有研究將羥基脲和IFN-a 聯用以減少各自用量,並可提高患者對藥物的耐受性。
5. 2. 3 生物效應調節劑a-干擾素( IFN-a) 已成功地用於HES 治療。研究表明100 ~ 200 萬U/d 的劑量可有效控制嗜酸細胞數目。但用藥數周后方能觀察到療效,達到一個穩定有效劑量需數月時間。有報道兩例CD3 - CD4 + 患者使用IFN後糖皮質激素用量減少,可能與抗IL-5 生成[15]及抗增生效應有關。考慮到HES 中異常T 細胞有惡變可能,應避免單一使用IFN-a,可與糖皮質激素聯合使用。最常見副反應包括流感樣癥狀、沮喪、白細胞減少及肝轉氨酶的升高等。
5. 2. 4 酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼( 格列衛) 為競爭性腺苷三磷酸( ATP) 抑制劑,通過阻礙ATP 與酪氨酸激酶及血小板衍生的生長因子受體( PDGFR) 的ATP 位點的結合,
而抑制激酶活化。甲磺酸伊馬替尼作為一線治療藥物,一般用藥劑量為100 mg·d - 1 ,該葯起效快且療效好,至今沒有對其原發耐葯的報道。多數病例嗜酸性粒細胞總數下降,臨床癥狀( 包括皮炎、黏膜潰瘍、限制性肺疾病、胃腸道不適、中樞神經系統病變、心血管病變、貧血、血小板減少症、脾大)減輕,且耐受性好,常見副作用包括水腫、肌肉痛、疲勞及劑量依賴。有報道伊馬替尼可產生不可逆的心內膜心肌纖維化,少部分病例在伊馬替尼治療後出現嚴重充血性心衰竭,可能與其誘導的嗜酸細胞凋亡後毒素釋放有關,因此需在治療前及開始時即進行心功能監護。肌鈣蛋白T( TroponinT,TnT) 可用來監測此副作用。糖皮質激素對這種併發症有效,治療前TnT 水平升高病例應預防性使用糖皮質激素數天。伊馬替尼所致小鼠心肌毒性損害對象是線粒體,由於線粒體功能障礙導致能量產生減少從而產生心肌損傷。儘管伊馬替尼已經成為特發性HES 的一線治療方案,但由於藥物應用時間較短,目前還不清楚伊馬替尼是否通過永久消除F/P基因來治癒HES。5. 3 HES 生物治療近年來發現F/P 融合基因陽性病例中酪氨酸激酶活性增加、異常T 細胞分泌IL-5 增多,研究表明IL-5 對EC 的成熟、生長和存活起決定性的作用,因此以這種細胞因子為靶點的藥物可治療HES,由此開發的特異性高且副作用少的分子靶向藥物,使HES 治療出現新希望。最近研發出特異性抗IL-5 單抗,其作用機理為干擾IL-5 與IL-5 受體表面的a 鏈結合,可阻礙骨髓內EC 的成熟,快速、顯著、持續降低EC 數,且不改變淋巴細胞的分布及活性,藥物的效應和血清中的IL-5 水平或F/P 基因的存在與否無關。大多數病例( 包括激素無效者) 經過短暫的抗IL-5 單抗( mepolizumab)治療,血嗜酸細胞水平快速下降。血清中嗜酸細胞陽離子蛋白( eosinophil cationic protein,ECP) 水平下降,嗜酸細胞脫顆粒減少。多數病例血嗜酸細胞水平下降與臨床癥狀改善相關( 包括皮疹、血管性水腫、黏膜潰瘍、肌痛、關節痛、吞咽困難、嘔吐、鼻出血及鼻息肉) ,這與組織器官中的嗜酸細胞減少有關。治療前使用糖皮質激素,再用IL-5 單抗治療,部分病例激素可逐漸減量或停用,支持其,可作為激素間斷治療的替代方案。某些病例在使用總量750 mg IL-5 單抗治療後,嗜酸細胞減少及臨床癥狀緩解可持續數周或數月,其中有兩個病例在不間斷治療後達到了持久的無癥狀狀態( 有一例隨訪17 月)。這些個例提示HES 可能會獲益於IL-5 單抗治療,包括激素有效和無效的病例。抗CD52 單克隆抗體( 如alemtuzumab) 也已經被用於治療HES,在一項9 例HES 患者的研究中,靜脈輸注劑量為5 ~30 mg,每周1 ~ 3 次,7 例獲得了病情上的緩解,中位緩解時間為2 周( 0. 5 ~ 5 周)。此外有報道應用alemtuzumab 成功治療了1 例淋巴細胞變異性HES 的患者。
總而言之,HES 的治療已經有了明顯進展,近年來新發展的以伊瑪替尼和mepolizumab 為代表的靶向治療藥物明顯改善這組疾病患者的預後。隨著HES 的分子病理機制的不斷明確,新治療技術會不斷的發展成熟,尤其是靶向治療前景廣闊。
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