JACS：Cu催化炔丙銨鹽與芳基格式試劑的不對稱偶聯

知識 07-21

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近年來，過渡金屬催化的反應已經成為構建C-C鍵強有力的方法，通過C-H、C-O、C-C鍵的活化，人們可以完成多種官能團之間的轉化，為功能性有機分子的合成提供廣闊的思路。由於C-N鍵具有較高的鍵能，過渡金屬催化C-N鍵斷裂的反應仍然存在一定的挑戰，其中比較有效的方法是將簡單的胺轉化為水氧穩定的銨鹽。目前已有文獻報道了芳基/苄基銨鹽參與的Kumada、Negishi、Suzuki、Buchwald-Hartwig以及其他交叉偶聯反應（圖1, eq. 1-2），然而受底物穩定性和普適性的限制，區域選擇性的偶聯反應尚無報道。Watson等人曾經報道了二級手性苄基銨鹽的不對稱Suzuki-Miyaura反應（圖1, eq. 3）。此外，多數反應中使用的催化劑是對空氣不穩定的Ni(cod)2。

圖1. 銨鹽參與的偶聯反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最近，來自西班牙馬德里自治大學的Mariola Tortosa課題組使用穩定且廉價的Cu(I)催化劑，完成了炔丙基銨鹽與芳基格式試劑的不對稱偶聯反應。

Mariola Tortosa博士。圖片來源：Universidad Autónoma de Madrid

作者設想二級芳基炔丙銨鹽可能是一種合適的親電試劑（圖1, eq. 4），並且比炔丙基溴代物和鏻酸鹽具有更好的穩定性。但是二級炔丙胺具有兩個反應活性位點（α和γ位），反應選擇性面臨一定的挑戰，因而需要合適的催化體系同時控制區域選擇性和立體選擇性。他們首先使用炔丙胺鹽(R)-1a與反應活性較高的芳基格式試劑作為底物進行條件篩選，藉助類似Pd催化Kumada偶聯的條件，僅能得到少量的產物(R)-2a與聯烯3a，Ni催化劑的反應活性也較差（圖2, entries 1-2）；使用Cu(I)催化，反應溫度降至-40 ℃時，可以較高的收率和中等的對映選擇性得到產物(R)-2a，並且在5 min內就可以完成反應，1H NMR檢測沒有觀察到聯烯副產物的生成（圖2, entry 3）。作者進一步優化反應條件，Cu(CH3CN)4PF6具有最好的催化活性，溫度升高時反應的立體選擇性會有所下降（圖2, entries 4-7）；使用DCM作為溶劑，由於銨鹽的溶解情況有所改善，反應的er值略有提高（圖2, entry 8）；銨鹽的陰離子對反應的收率也有很大的影響（圖2, entries 9-12）。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優條件之後，他們首先選擇消旋化的底物對反應的普適性進行考察（圖3），使用苯基格式試劑作為底物，改變芳基炔丙銨鹽芳香環的取代基的電性及位置，都能以良好的收率得到目標產物（2b-2k）；噻吩、烷基取代的炔烴以及TMS保護的末端炔也可以得到理想的收率（2l-2n）；當銨鹽α-位的甲基被其他長脂肪鏈的烷烴取代，或者使用一級炔丙銨鹽，也能夠得到中等以上的收率（2o-2r）；格式試劑芳基的對位有Cl、F、OMe等取代基時，也能得到82%-95%的收率（2s-2u）。

圖3. 消旋化底物的普適性。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最後，他們使用光學活性的底物對反應的立體選擇性進行了普適性考察（圖4）。炔丙銨鹽的炔基部分含有芳基或者硅基取代時，反應都能取得良好的對映選擇性；銨鹽α-位含有其他長鏈烷烴時，也能夠得到理想的er值。有趣的是，該反應可以對映選擇性地合成含有多個官能團的底物，如2v的兩個不同芳香環上含有不同鹵素，這類結構很難通過其他的方法合成。雖然反應的機理研究還在進行中，但是通過比較一級銨鹽和二級銨鹽的反應速率與收率（2qvs2r），他們推測反應可能經歷芳基銅鹽與銨鹽的SN2過程。