抗癌個性化疫苗是驚天動地的突破？誇張了，但值得激動

較真鑒定：疑/尚無定論

1、抗癌個性化疫苗的指導思路是——讓免疫細胞識別腫瘤細胞並對其進行特異性攻擊，但同時不去攻擊正常細胞。這個思路並不新穎，之前已有同類的研究。

2、美德兩國專家的臨床試驗都有不少瑕疵，比如缺乏對照試驗組，無法確定患者病情沒有複發是否歸功於疫苗；樣本數太小，難以排除結果不是碰巧運氣好。

3、雖然抗癌個性化疫苗的研發困難重重，但這兩個臨床研究依然值得人類激動。這是抗癌個性化疫苗首次真正在臨床患者體內看到了效果。如果觀察到的效果不是碰巧，而是癌症疫苗的實際效果，那將是劃時代性的進步。

查證者：呂洛衿 | 東京大學外科博士

最近網路上流傳著這樣一篇文章。作者引用編譯了《自然》雜誌於2017年7月5日發表的文章，並盛讚文章中提到的兩個臨床試驗，稱之為「大獲成功」「大發現」。

左為《自然》雜誌報道，右為中文媒體編譯的報道

我讀了這篇文章，文章大體不錯，但標題有些過度誇張。首先，《自然》也只是用了一個比較謹慎、保守的標題——《個性化的癌症疫苗展示了成功的微弱光芒》。可以看出，編輯們還是很嚴謹很謹慎的，用的是「微弱」這個詞。畢竟，雖然實際的研究結果給了人類很大的希望，但並非那篇文章標題所言，是驚天動地的突破。

「抗癌個性化疫苗」到底是怎麼一回事？

人體的惡性腫瘤細胞，是因為細胞發生基因突變，出現不受控制的增殖分化形成的。基因一旦發生突變，一般能產生異常的蛋白質或者多肽。其中一部分分布在腫瘤細胞的表面。

人體體內免疫細胞的一個重要功能就是識別外來物，進行標記，然後指揮其他的細胞殺死外來物。所以理論上說，免疫細胞應該能分辨出腫瘤細胞，並剿滅它們，然而現實中卻做不到。因為腫瘤細胞不是外來物，而是我們自身體內的異常細胞。且能引起免疫反應的異常蛋白質的量通常也很小，腫瘤細胞又善於偽裝，這樣免疫細胞就很難分清敵我。免疫太強，就會同時攻擊正常的細胞，導致免疫疾病；免疫太弱，就無法分辨出腫瘤細胞，腫瘤細胞因此逍遙法外。

那有沒有一種辦法，讓免疫細胞既能認識腫瘤細胞，又能對腫瘤細胞進行特異性供給，而不去攻擊正常細胞呢？這就是此類研究的出發點。

《自然》雜誌報道的臨床試驗的思路並不新穎，幾年前就有一些同類的研究了，也都觀察到了或強或弱的效果。比如2015年《科學》雜誌發表了一篇來自美國華盛頓大學的研究，該研究用同樣的思路在人體獲得了同樣樂觀的結果。

他們是怎麼做的呢？

首先是通過手術切下腫瘤，在體外對腫瘤細胞進行基因測序，找到腫瘤細胞與正常細胞不同的基因來，在實驗室測試哪些變異的基因可能引發比較強的免疫反應。然後挑幾個或者幾十個能產生這些細胞表面蛋白質或多肽的變異基因，讓他們合成蛋白質或多肽，附著在患者血液提取的樹突狀細胞，與一些免疫刺激物質混合培養後，在體外合成針對此種腫瘤的特異性疫苗，再將這些疫苗注射回患者體內。如果按照設計思路，注射到體內的特異性疫苗，就可能激活針對患者體內腫瘤的特異性免疫反應，從而引導免疫細胞對腫瘤細胞進行特異性攻擊。

具體到這兩個研究，波士頓Dana-Farber癌症研究所的Catherine Wu博士團隊做的是黑色素瘤臨床試驗。一共6個患者。他們在患者經手術切下來的腫瘤測序之後，挑選了近20個異常的蛋白質片段，然後在體外混合合成疫苗後注射回體內，追蹤患者兩年，看是否複發。結果兩年後，4名患者沒有發現有複發的跡象，另兩名患者出現腫瘤複發，在使用另一種免疫治療藥物PD-1治療後腫瘤進入緩解期。

另一個小組，來自德國的Mainz大學的Ugur Sahin博士團隊，做了有13個黑色素瘤患者的臨床試驗。他們對切除的腫瘤進行測序後，選取了負責編碼10個變異蛋白質的RNA，在體外合成疫苗後再注射回患者體內。追蹤1年後，8名患者沒有複發，另5名患者在接受治療時就出現了腫瘤擴散。經他們的治療後，2名患者腫瘤縮小，1位雖然出現複發，在接受PD-1治療後也得到了緩解。

為什麼說此次的「抗癌個性化疫苗」只是「成功的微弱光芒」？

結合上文對研究的介紹，做過臨床醫學科研的讀者，可能已經意識到了問題所在。

首先，這些患者都是在腫瘤切除之後才注射疫苗的。切除腫瘤後的黑色素瘤患者大約只有一半人會複發，所以這些在本次試驗中「成功」的患者本身就有可能是不複發的那一半人。沒有對照組，就沒法知道不複發的患者是因為疫苗治療，還是本身就不會複發。所以，下一步的試驗需要更多的參試患者，同時要有對照組，即跟不接受治療的患者對比。如果疫苗組不複發，而對照組出現多個複發，那樣才能說是疫苗的功勞。

第二，追蹤時間太短。一個1年，一個2年。很難說這些患者兩年後就不再複發，沒準兩年一個月又出現了複發，那就無法早下結論：這個疫苗有神奇療效了。

第三，樣本數太小。樣本數太小，就無法排除結果不是碰巧幸運的結果。也許這幾個有「療效」的患者就是非常幸運，碰巧就對注射進去的疫苗產生反應，碰巧就不複發，換了別的人可能就沒效果了呢。所以，要確定真的有效，就得擴大樣本數量，隨機分組，對照做試驗，也就是循證醫學所說的大樣本隨機對照試驗這個金標準。

此外，除了實驗的問題，研究思路本身也面臨不少困難。首先，腫瘤細胞的基因突變千變萬化，很難確定，尤其是針對個人患者的特異性突變。其二，需要找到能激發免疫反應的，且是在腫瘤細胞表面的特異性蛋白質或多肽也不容易。其三，體外培養是否能激發想要的免疫應答、產生有用的疫苗也是個難關。其四，產疫苗的活性不能太強也不能太弱。第五，免疫混合物注射回患者體內後，是否能產生預想的免疫反應，且免疫反應只針對腫瘤細胞，而不殺傷正常的組織細胞，也是疑問重重。

但這個實驗依然值得人類為其激動

潑了這麼多冷水，並不代表這兩個臨床研究不值得人類激動。相反，實驗的結果鼓舞人心。因為這是抗癌個性化疫苗首次真正在臨床患者體內看到了效果。如果觀察到的效果不是碰巧或者幸運，而是癌症疫苗的實際效果，那將是劃時代性的進步。隨著基因測序和體外疫苗合成技術的進步，未來的一天，每個患者都可以在體外合成特異性腫瘤疫苗，而該腫瘤疫苗回到體內後發揮強大的免疫應答反應，只對腫瘤細胞進行特異性攻擊，放過正常組織，那腫瘤治療的悲觀現狀就要為之一變了。雖然離這一天還有很漫長的路要走，但有希望有目標，就有可能實現。

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