細胞說：我有特別的基因沉默技巧丨Nature揭示印記基因新機制

我們知道，人類等哺乳動物在繁殖期間，大多數基因會繼承兩個拷貝——一個來自父方，一個來自母方。然而，有極少數基因，我們只繼承了父方或母方中的一個拷貝，另一個拷貝被關閉並永遠沉默，這類基因被稱為印記基因（imprinted genes）。許多印記基因對胚胎和胎兒出生後的生長發育有重要的調節作用，對行為和大腦的功能也有很大的影響，印記基因的異常同樣可誘發癌症。可想而知，如果印記基因中本該失活的拷貝沒有被關閉，會產生十分嚴重的後果。

細胞如何確保這些印記基因「保持安靜」呢？在此之前，科學家們只知道，與DNA甲基化有關的表觀遺傳學在這一過程中扮演著重要角色。但是在近日，霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的張毅教授及其研究團隊在Nature期刊上發表的文章揭示了一種新機制：修飾組蛋白能夠阻斷小鼠中一些印跡基因的活性。

張毅說，發現一種關閉印跡基因的新機制也引出了許多挑釁性問題。 「我們相信這項研究將開闢一個新的研究領域。」

沉默或印記機制一直是基因調控研究的核心焦點。自從三十多年前在哺乳動物中首次發現印記基因以來，科學家只發現了一種能夠讓印記基因關閉的細胞機制——通過用甲基小分子修飾DNA的表觀遺傳。在這項新研究中，張毅和同事們發現了一種能夠讓細胞沉默某些印跡基因新方式：組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化。抑制H3K27me3過程，將使印記基因中沉默的拷貝激活。該研究還確定了小鼠中可能屬於這一類發育基因的76種基因。

模式圖：在發育過程中H3K27me3依賴的印記基因機制。圖片來源：Nature

印記基因在進化上非常古老，從植物到人類再到老虎，許多生物體中都能夠發現它們。比如說，獅子和老虎雜交產生的兩種不同類型的後代就牽涉到印記基因。如果母親是獅子，她會生下一隻虎獅（tigon），虎獅通常比它父母都要小一些。但如果母親是老虎，她生下就是獅虎（liger），獅虎比獅子、老虎和虎獅都更大更強壯。這意味著，雄性和雌性印記基因在物種間的差異導致了這兩種後代的大小差異。

張毅表示，研究人員還需要進一步了解印記過程和所涉及的基因。但是這項新發現強調了印記的重要性。他說，這第二種沉默機制可能已經演變成一種備份計劃。

印記基因出錯可能會導致嚴重問題。因為印跡基因只有一個功能性等位基因。如果該拷貝存在缺陷，可能會發生髮育異常，比如導致兒童學習困難，言語問題和癲癇發作的安格曼綜合征（Angelman syndrome）。此外，如果本該是印記基因卻繼承了兩個拷貝也會出現問題，如貝克威思-威德曼綜合症（Beckey-Wiedemann），該病會導致懷孕期間寶寶過度生長並在出生後伴隨多種併發症。

在通過輔助生殖技術懷孕的兒童中，科學家們觀察到印記基因相關疾病的發病率有所增加。目前還不清楚的原因，但張毅認為這些技術可能會導致印記基因出現問題。不過也有可能是由於印記基因問題與不孕不育本身有關。他認為更好地了解印記基因可以幫助科學家找到減少這些疾病發生的途徑。

錯誤的印記也可以解釋研究人員在嘗試克隆哺乳動物時遇到的一些困難。通常在生殖細胞前體細胞中印記標記被擦除，然後在卵子或精子中重新寫入。以前的研究表明，擦除和重寫階段的錯誤影響了克隆胚胎的正常發育。

參考資料：

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