免疫疾病藥品競爭激烈，這款全球「藥王」將如何適應中國市場？

編者按

免疫疾病生物製藥「修美樂」在中國新獲批適應症。它為何在全球被稱為「藥王」，卻在中國市場一直不溫不火？在CFDA新葯審批速度加快的情況下，其將如何布局中國市場？

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根據國際貨幣基金組織2016年對成員國的GDP統計情況，排名第114位的波黑GDP約為166億美元。如果我們把生物製藥公司艾伯維的旗艦產品修美樂（Humira）的銷售額塞到這份榜單中，其排名將緊隨波黑，超過身後77個國家的國內生產總值。

用數字勾勒，只會加深修美樂身上的藥王「光環」：2016年全球160.78億美元的銷售額，排名第二的吉利德公司的丙肝「神葯」哈瓦尼（Harvoni）也僅是其銷售額的56%。從2012年開始，修美樂已經連續五年拿下全球處方葯銷量第一的寶座。

6月24日，艾伯維宣布修美樂在中國大陸獲批，用於新的適應症：成年中重度慢性斑塊型銀屑病。這款「殺手級」藥物在中國能否掀起新的波瀾，它「藥王」的地位又是如何煉成的？為何它在全球大殺四方，卻在中國卻始終不溫不火？

細分領域市場巨大

「修美樂為什麼會成為『藥王』？」

當健康點記者把這個問題甩給艾伯維中國區總經理歐思朗時，這位學數學出身的香港人沉吟了半晌表示，「在我們的職業生涯中，會看過很多公司的好產品，但是如果一個產品長期成功，除了產品本身的療效在『真實世界』里有大量的數據支持，一定還會有很多別的原因。」

他告訴健康點，首先是修美樂所處的細分市場極為龐大。修美樂所屬的免疫疾病葯市場規模很大，面對的疾病眾多。從類風濕性關節炎到銀屑病，從強直性脊柱炎到克羅恩病的數十種疾病，儘管發病表現不同，但從發病機理探求，都是由於機體內的免疫系統異常，對自身抗原產生免疫反應造成的自身機體傷害。

龐大的適應症範圍也催生了激烈的競爭。免疫疾病葯佔全球藥品銷售額的11%，全球前100暢銷藥品中有10種是免疫疾病用藥，除了修美樂，Remicade（英利昔單抗）、Enbrel（恩利）、Stelara（優特克單抗）、Orencia（阿巴西普）、Simponi（戈利木單抗）等明星藥物都在這一領域各領風騷。

其次就是超多的適應症。在修美樂之前的「處方葯之王」是輝瑞公司的立普妥，但與立普妥專註降脂領域不同，修美樂被認為是與阿司匹林一樣能夠「一葯治多病」的藥物。

自2002年在美國獲批上市以來，修美樂已在全球獲批14個適應症，在美國市場也已經獲批了10個適應症。在中國，修美樂於2010年上市，目前獲批三個適應症：2010 年獲批類風濕關節炎適應症，2013年獲批強直性脊柱炎適應症，還有此次獲批中重度斑塊型銀屑病適應症。

廣泛的適應症與持續性的研發脫不了關係。早在艾伯維從雅培拆分出來之前，雅培就對修美樂進行了長達10年的臨床試驗和跟蹤，積累了大量數據。艾伯維獨立後，依然堅持對修美樂進行臨床研究，並不斷在全球申請新的適應症。可以說，修美樂火爆的背後是因為有著超過17年的臨床試驗支持，覆蓋了全球71項臨床研究，累計超過23000名受試者入組這樣的科研支持。

歐思朗對健康點表示，「經營的理念對一個品牌和藥物的成功是至關重要的。不能在研發出來以後純粹靠銷售來推廣。」

諮詢機構IMS在一份分析修美樂如何成為「處方葯之王」的報告中提到，雅培曾在其後台專門建立了患者服務項目，能快速核實患者有無相應的保險和福利，新開處方的患者會馬上接到電話，有護士上門輔導關懷，1周7天24小時熱線電話隨時解答患者、醫生的問題。

不過修美樂的競爭對手們也在快馬加鞭的追趕。諾華、默沙東、Baxalta等國際知名製藥公司都在計劃開發修美樂的仿製葯。修美樂的很多生物類似葯都在研發中，而它們的每一點進展，都會被業內冠以「修美樂好日子到頭了」的報道。

這種「唱衰論」在製藥領域並不新鮮。2015年，生物製藥公司Baxalta的修美樂生物仿製葯M923順利挺進III期臨床試驗時，媒體用「瞄向『艾伯維』的重磅炸彈」（Fierce Biotech）來形容；2016年，勃林格殷格翰的生物類似葯BI 695501號稱，在治療類風濕性關節炎的安全性和有效性方面媲美修美樂時，坊間又為修美樂唱起了哀歌（PBR）。

面對競爭，歐思朗說，「我知道有其他公司想做一些生物類似葯。我很坦率，產品間的競爭必然發生。但是我們的專利非常全面，我們有信心在好幾年內都不會直接面對生物類似葯的挑戰。」

或許，歐思朗的自信來自修美樂嚴防死守的「專利牆」。在2016年12月，修美樂的化合物專利在美國失去專利保護，到2018年10月，其在歐洲也將失去化合物專利保護。

即便修美樂的化合物專利到期，它依然受蔭於其工藝和製劑等51項專利。這使得研發修美樂的生物類似葯異常困難。去年，就在FDA小組批准安進公司修美樂仿製葯上市不到一個月的時間，艾伯維就該藥品的專利問題對安進公司提起侵權訴訟。這也使得安進公司原定於2017年推出的這款生物類似葯延期上市。

原研葯和仿製葯的專利糾紛一直以來是一場拉鋸大戰。彭博社智庫分析師就表示，如果艾伯維贏了對安進公司的專利官司，可能會讓生物類似葯的市場前景瞬間黯淡。如果艾伯維沒贏官司，其與安進公司的案子也可以持續兩到三年，法律程序將拖至2020年，這還不算任何上訴。從任何一個層面上說，艾伯維的這個官司都是划算的。

繞不開的醫保困局

然而，在全球光環的背後，修美樂在中國市場的銷售卻始終不溫不火。

歐思朗沒有透露修美樂在中國市場上的份額，不過據米內網今年三月份的數據顯示，在中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院，阿達木單抗注射液（修美樂的化學名）在2015年銷售額僅為0.37億元。

原因並不複雜。對此，艾伯維中國總經理歐思朗表示，「修美樂在大部分國家地區均已給予了醫保准入，但是在中國免疫性疾病及風濕性疾病領域，它仍沒有進入全國醫保目錄名單，所以修美樂還是以自費患者為主。」

以修美樂最早在中國獲批的適應症類風濕關節炎為例，如果需要長期用藥，每1～2周就需要注射一次，每支售價達7000元以上，這使得國內大部分患者都難以承受。

根據美國的一份統計文獻顯示，1999至2006年末，在美國新診斷類風濕關節炎患者中使用生物製劑比例從3%升到26%，荷蘭和歐洲其他醫保水平較高的國家，風濕類疾病治療使用生物製劑的比例已經達到50%。我國生物製劑使用頻率不高的另一大主要原因，就是許多生物製劑都沒有被醫保所覆蓋。

對此，歐思朗顯然十分迫切。「修美樂在全球能做到160億美元的銷售規模，因為在美洲、歐洲、很多亞洲地區都有不同程度的醫保，這保證了修美樂有比較大的處方量，我也期望中國能有在醫保准入方面有很好的進展。

中國醫保「保基本」的原則，也許是這類專利葯無法進入醫保的重要原因。目前，中國醫保相關部門已就這類藥品進行國家談判，第二輪談判已經結束。歐思朗說：「修美樂還沒有接受到醫保談判邀請，但我們很期待這樣的機會。」

談到降價的問題，這位精明的香港人不是沒有猶豫，「雖然從惠及更多患者的角度，我們還是很願意配合政府的降價。但是，現在的降價是純粹的價格下降，並沒有帶量的承諾。」

將在中國加大研發力度

「最近葯監給我們很多鼓舞。」 歐思朗如此評價今年中國葯監部門一系列的重大改革措施。

在歐思朗看來，這種鼓舞首先是CTP（臨床試驗批件）的加快審批。歐思朗最深的印象來自「友商」阿斯利康的肺癌靶向葯泰瑞沙，從2016年9月被CFDA列入優先審批名單，到2017年3月正式獲批，泰瑞沙刷新了進口葯在中國上市的速度記錄。歐思朗認為，加速臨床審批，可以讓中國的患者和專家參與到全球多中心臨床過程中。

「而過去評審的周期是一年半、兩年甚至更長，可全球多中心研究的速度是沒有辦法等待中國的。今後中國會有希望參與到大規模的全球多中心研究中。」他說。

其次是對新葯上市申請（NDA）的審批速度也快了很多。很多藥物基於優先審評的機制大步幅邁向上市。食髓知味，修美樂的中重度慢性斑塊型銀屑病適應症就在2016年9月被納入了優先審評程序。

6月22日，國家食品藥品監督管理總局局長畢井泉受國務院委託，向全國人大常委會報告藥品管理工作情況時表示，我國目前基本消除了藥品註冊申請積壓，等待審評的藥品註冊申請已由2015年高峰時的22000件降至6000件。化學葯和疫苗臨床試驗申請、中藥各類註冊申請已實現按時限審評。

在這一背景下，艾伯維計劃加大在中國的研發力度。歐思朗告訴健康點，「總部對中國市場認可的一個證據是，2013年從雅培拆分時，艾伯維在華的研發團隊只有16個人。今年研發團隊加大到84人。所做的項目都是三期臨床研究為主。這些投入都很大，每個都是數千萬美元的規模。」

面對全球14個獲批適應症，「藥王」修美樂在中國的能量顯然沒有完全解放。歐思朗開玩笑表示，「中國為什麼只有3個適應症？因為葯監的改革剛剛才開始。過去上適應症和新產品的確比較困難。不過歷史已然是歷史。未來我們很樂觀。」

本文首發於財新健康點 caixin-life；

湯晨|責編

參考資料：

1.AbbVie Sues Amgen to Fend Off Copy of Blockbuster Humira

https://www.bloomberg.com/news/articles/2016-08-05/abbvie-sues-amgen-to-fend-off-copy-of-4-billion-humira-drug

2.Boehringer Ingelheim s Humira biosimilar candidate succeeds in rheumatoid arthritis study

http://clinicaltrials.pharmaceutical-business-review.com/news/boehringer-ingelheims-humira-biosimilar-candidate-succeeds-in-rheumatoid-arthritis-study-271016-5650075

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