Nature：藥物研發需要具備堅持和無私的心態

從左至右依次是Quarraisha Abdool Karim、Una Ryan、Bahija Jallal和Ripley Ballou。

本文轉載自「生命奧秘」。

研究人員發現，在藥物研發的漫漫長路上，必不可少的是堅持和無私的態度。

當Ripley Ballou（他的朋友們稱他為Rip）參加完1987年的一個聚會後，他感覺身體很不舒服。起初，他以為是由朋友的自製啤酒引起的。

Ballou那時在華特瑞陸軍研究院（Walter Reed Army Institute of Research）與製藥巨頭葛蘭素史克（GSK）合作開發瘧疾疫苗。當時，研究人員可能是自己項目的研究者，又是項目的志願者。Ballou表示，他們在Walter Reed有一個很好的傳統。如果你正在開發一種疫苗，那麼你必須自己去接種這個疫苗，並讓你的朋友和你一起接種。所以你走在大廳里，會被人拉住，問：「你會接受我的疫苗試用嗎？」你會回答：「當然，但你也要接受我的疫苗試用。」

他和他的同事曾注射了一款候選疫苗，然後讓感染了瘧疾病毒的蚊子叮咬一口。如果疫苗有效，這意味著他們就快征服一種疾病，這種疾病可能會殺死曾在地球存活過的一半的人口。

當Ballou和朋友們道別，回到家後，他意識到身體不適並不是啤酒的鍋。他開始發熱，體溫達到39°C，頭痛得像要炸裂。他開始打寒戰，然後出汗，然後再寒戰，再出汗，反反覆復了6次。這次體驗他印象深刻。以前他不知道瘧疾是什麼，但自那之後，他就懂了。Ballou指出，你正在研究它，你讀了它的相關資料，你見到了感染了它的病人，但是自己患上它是另一種經驗。這讓他前所未有地想要攻克它。

在東南亞和撒哈拉以南非洲（瘧疾傳播最廣泛的地區）進行候選疫苗實地試驗期間，Ballou看到人們飽受瘧疾的折磨。他印象特別深刻的是緬甸難民營里一名年輕女孩抱著生病的孩子向他求助。他抱著寶寶穿過營地，跑去醫院。幸運的是，寶寶在接受治療後，活了下來。Ballou意識到瘧疾不僅折磨的是個人，還折磨家庭。他親身體驗過，知道得了瘧疾有多難受。令他難以想像的是，瘧疾已成為這些地區人們生活的一部分。這很大程度上激勵Ballou不斷努力，開發疫苗。

個人經驗、對科學的熱愛和使世界變得更美好的願望，都是推動研究人員熬過漫長藥物開發周期的動力。從臨床前階段到最後藥物通過監管部門批准，可能需要十年，甚至更長，而從基礎研究到實際應用則可能需要更加多的時間。對於那些需要長久努力、等待的科學家來說，由於經常面臨假設錯誤、基金缺乏和藥物無效的挫折，那麼一定程度的精神激勵是必要的。

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忠於事業

英國製藥巨頭AstraZeneca公司的子公司MedImmune生物技術公司的執行副總裁Bahija Jallal指出，對工作懷有熱情，是非常有助於提高效率的一件事。藥物研發需要非常多的個人投入，而且這項工作意義重大，因為它能幫助許多病人。但如果你情緒脆弱，就不適合藥物研發。因為藥物開發是乏味而困難的，需要你長時間關注同一件事，所以你必須熱愛你正在做的這一行。

同時，Jallal感覺自己很幸運。目前，她的團隊在臨床發展的某個階段得到了50種候選化合物。但是，她認為，有時候即使你再努力，研究結果也可能不盡如人意。有一些偉大的科學家、醫生致力於藥物開發，但終其一生都未能成功開發一種藥物。

Ballou的堅持得到了回報。他記得1997年的那天，他發現了一個真正有效的候選疫苗。他和他的團隊通過添加佐劑來增強免疫應答，並在志願者身上進行了測試。一個周末的早晨，他從廚房打電話到實驗室，問前一天的測試結果。對照組的每個人都感染了，疫苗組7人有6人得到了完全的保護。他隨即告知位於比利時的GSK的同事這個好消息。Ballou指出，過了這麼多年，他仍然清楚地記得當時有多激動。在成功之前，他們經歷了10多年的失敗，之前些疫苗一點保護作用都沒有。

即使找到了有效的疫苗，該疫苗真正走上臨床也還需要好幾年。Ballow團隊在比爾和梅琳達?蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）和位於西雅圖的國際非營利組織PATH的支持下，繼續花費數年來開發該疫苗。慶幸的是，多年的努力是值得的，現在GSK已有了瘧疾疫苗，而Ballou則是GSK全球疫苗美國研發中心的副總裁兼負責人。該疫苗將於明年開始在迦納、肯亞和馬拉維的試點計劃中接受試驗。

另一名GSK瘧疾研究員Yannick Vanloubbeeck承認，挫折有時特別讓人沮喪。

Vanloubbeeck是比利時Rixensart臨床前研究和開發的負責人，他當時在試驗10多種候選疫苗，其中部分，甚至全部可能都無法走出實驗室。Vanloubbeeck認為這種情況確實讓人倍感挫敗。但他沒有自暴自棄，而是試圖儘快找出無效的疫苗。他還指出，越早停止無效試驗就意味著越早開始另一個試驗。了解候選藥物的缺點，可以幫助研究人員改進研究。

紐約市哥倫比亞大學醫學中心（Columbia University Medical Center）的流行病學家、南非艾滋病研究中心（Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA）副主任Quarraisha Abdool Karim對於無效試驗持冷靜態度。她指出，如果我們一開始就知道什麼有效，那就不需要做研究了。即使你原本以為有效的藥物沒效，我們也能從這個過程中學到很多東西。

Abdool Karim不得不面對的其中一個挑戰就是南非農村的社會習俗。目前她正在努力遏制那裡的艾滋病毒的肆虐情況。因為農村婦女往往地位較低，難以拒絕性交或要求丈夫使用避孕套，所以她花費了數年來尋找減少女性感染艾滋的方法。2010年，她證實，如果婦女在至少80％的性行為時使用含有抗逆轉錄病毒藥物替諾福韋的凝膠，那麼她們感染HIV的機會將會減半。

這是首個有效的針對婦女的預防策略。對此，Abdool Karim表示，能做出一些貢獻已經相當不可思議了。但同時我們也需要保持警惕，因為革命尚未成功。她的臨床試驗讓她和她正在幫助的女性直接接觸，認識並了解這些人也能給她精神上的激勵。Karim指出，這些婦女就像一個持續的警告，提醒她們需要儘快開發針對女性的保護方法。

Quarraisha Abdool Karim在南非與年輕婦女討論艾滋病毒預防的重要性。

2

兒時夢想

對於Una Ryan來說，從孩童時代起，她就希望通過科學幫助人們。當她5歲時，阿姨帶她去看她人生中的第一部電影：一些傳教士講述了一個失去家人、患有麻風病的小男孩的故事。Ryan表示，她當時就決定長大以後要成為一名傳教醫生，治癒所有危險的疾病。當然，她還指出，畢竟小孩子的想法都是不切實際的。

然而，事實證明，這個夢想並非不切實際。現在Ryan成為了邁阿密大學醫學院（University of Miami School of Medicine）的一名研究員。Ryan之所以會選擇這樣的職業，一方面是出於好奇心，另一方面則是因為她家裡發生了悲劇。當時，Ryan的父親死於高血壓的併發症，而她的一個兒子早產，並死於呼吸窘迫。由於想探索這些疾病背後的機理，所以她特別關注呼吸和血壓相關的疾病。Ryan對毛細血管——血液和肺部之間氣體交換的通道——的研究讓她發現這些小血管含有血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme, ACE），而這種酶有助於調節體液量。

基於她的研究結果和其他相關的研究，科學家們開發了ACE抑製劑——一種廣泛被用於治療高血壓和充血性心力衰竭的藥物。Ryan甚至自己也服用了這種藥物。她感到，命運真是奇妙。

除開ACE的發現，她也取得了很多其它成果。她是馬薩諸塞州Avant Immunotherapeutics公司的總裁兼首席執行官。該公司與GSK合作開發了Rotarix——一種針對嬰兒輪狀病毒的口服疫苗，她估計這種疫苗每年可拯救約40萬人的生命。不過，她不想用數字衡量她的成功。Ryan不想在她的墓碑上刻上『她拯救了X萬人的生命』。她的願望是用她的生命為這個世界帶來一些影響。

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生VS死

Mark O Connor深知藥物開發要經歷起起伏伏。他於1999年加入位於英國劍橋的生物技術創業公司KuDOS Pharmaceuticals，致力於研究DNA損傷反應。許多信號通路負責檢查和糾正細胞複製過程中發生的錯誤，但其中一些通路在癌細胞中被抑制。劍橋大學（University of Cambridge）分子生物學家Steve Jackson認為，如果一種藥物能夠阻斷癌細胞中的這種抑制機制，那麼它將會成為一種有效的癌症特異性治療。

該團隊最終開發了olaparib。該藥物在BRCA1和BRCA2突變——兩種通常參與修復DNA損傷的基因，並且一些乳腺癌和其它腫瘤的發生與BRCA1/2突變有關——引起的癌症中潛力巨大。與大多數小公司一樣，KuDOS也面臨資金缺乏的問題。O Connor記得當時早期資金快用完了，但新的資金來源還沒敲定，但是他學會了先不管資金的問題。O Connor指出，如果你花費所有的時間來擔心你無法控制的事情，那並不有利於你的工作，所以他們只專註於科學。

到2005年，該公司由於表現優秀，被AstraZeneca公司收購，這有助於加強研究。但O Connor團隊的研究進展停滯。當時公司決定在廣泛的卵巢癌病人身上測試olaparib，而不僅僅是在那些具有BRCA突變的患者身上測試。結果似乎很有希望，但監管機構希望獲得更多關於長期生存的數據。2011年，該公司決定不進入3期試驗。

研究人員並沒有放棄，而是重新將焦點集中在攜帶BRCA突變的癌症上。他們收集了足夠的數據，並在2012年說服了AstraZeneca公司的新任首席執行官Pascal Soriot開展3期測試。最終，olaparib於2014年獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）的批准。

O Connor現在是AstraZeneca的首席科學家。不久前，鑒於一位服用olaparib的患者想要見一見那些開發olaparib的科學家，所以他獲悉了該藥物的真正影響。雖然終末期卵巢癌患者的5年生存率只有17％，但這位女性對化療反應良好，並且服用olaparib已有6年以上。她告訴O Connor等人，olaparib挽救了她的生命，讓她得以看到兩個孫子的出生。

對此，O Connor表示，這真是太棒了。她真的非常感激O Connor等人。這對他們來說是很大的激勵。只要你堅持努力，總會對他人的生命產生影響。

O Connor認為這樣的經歷很能激勵人。這讓你對自己為什麼要做藥物研發有了更清晰的認識。如果你度過了糟糕的一天，開會不開心，實驗進展不順利，你都會調整自己，專註在病人身上。

原文檢索：

Neil Savage. (2017) Patience for patients. Nature, 546 (1038): S1-S3.

End

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