Cu催化肟與α，β-不飽和亞胺縮合合成多取代吡啶

知識 07-25

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吡啶廣泛存在於天然產物中，基於N原子獨特的配位性和氫鍵作用，吡啶在配位化學、藥物化學和材料科學中具有廣泛的應用價值。傳統合成吡啶的方法主要通過羰基化合物和胺的縮合反應。近年來，過渡金屬催化構建吡啶的方法也得到了發展，其中肟類化合物可以通過N-O鍵斷裂和C-H鍵活化反應合成其他含氮雜環，是一種常見的合成原料。α,β-不飽和肟化合物通常作為C3N1來源與烯基硼酸、炔烴、烯烴等C2合成子反應得到吡啶（圖1a）。來自新加坡南洋理工大學的Naohiko Yoshikai課題組曾經報道了Cu(I)催化醋酸肟與α,β-不飽和醛發生[3+3]反應得到吡啶（圖1a），但是這一反應對非活化烯酮的選擇性很差，即使將其預先製備成亞銨鹽也只能得到痕量的產物（圖1b）。經過一系列的底物摸索，他們最終發現將底物衍生為α,β-不飽和磺醯亞胺，可以得到多取代的吡啶（圖1c）。

圖1. 以肟為原料合成吡啶。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用醋酸肟1a與N-磺醯亞胺2a為底物進行條件篩選（圖1），使用[Cu(MeCN)4][PF6]作為催化劑，添加1eq.的NaHSO3，在DMSO溶劑中60 ℃下反應12 h就能夠以99%的收率得到目標產物3aa。其他Cu(I)催化劑也具有一定的催化活性，但不是最優條件(entries 1-4）；NaHSO3在反應中十分重要(entry 5）；使用DMF作為溶劑的效果比DMSO略差(entry 6）；N-PMP修飾也比N-Ts的活性差，直接使用查爾酮作為底物完全沒有反應活性(entries 7-9）。

圖2. 條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最優條件之後，他們對底物的普適性也進行了考察（圖3）。一系列查爾酮亞胺化的底物與1a反應，都能夠以良好的收率得到吡啶產物。反應對甲氧基、甲硫基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基等官能團都具有很好的兼容性（3ab-3al）；噻吩、呋喃等雜環和烷基也同樣適用（3am-3aq）；五取代的吡啶化合物3ar、3as也能夠通過1a與亞胺反應合成，2a與一系列醋酸肟底物反應也可以得到目標產物；含有吸電子取代基、給電子取代基、鹵素、稠環、雜環等取代基的芳基烷基肟參與反應同樣具有良好的收率（3ba-3ra）；含有羰基、酯基、環烷基的肟類底物也能夠發生縮合反應（3sa-3wa）；此外，雙肟底物也能夠以21%收率得到產物3xa。

圖3. 底物普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

最後，他們對反應的機理進行了研究（圖4），通過控制實驗可以發現：1a比1b具有更好的反應活性（圖4a）；N-Ts與N-PMP修飾具有類似的反應活性（圖4b）；TEMPO能夠有效地抑制反應發生，然而1,1-二苯乙烯卻不能抑制（圖4c）。在此基礎之上，他們提出了以下催化循環：Cu(I)與1a反應，經歷亞胺自由基A，隨後得到B，互變異構得到烯胺-Cu(II)中間體C；C與2a共軛加成，分子內環化，消除TsNH2得到F，Cu(II)氧化F得到產物3a。此外，中間體C的N-Cu鍵均裂可以得到自由基C ，與2a反應得到D ，再經Cu(I)氧化，分子內環化得到F，經歷相同的途徑可以得到3a。