清華大學醫學院沈沁課題組在《Neuron》發表封面焦點文章，揭示神經幹細胞從胚胎維持到成年的新調控機制

2017年7月19日，清華大學醫學院沈沁課題組在神經生物學頂級學術期刊《Neuron》上封面文章的形式在線發表了題為」 Persistent expression of VCAM1 in radial glial cells is required for the embryonic origin of postnatal neural stem cells (VCAM1 在放射狀膠質細胞中的持續表達是神經幹細胞從胚胎維持到成年的必要條件)」的研究論文。

該論文報道了細胞膜蛋白血管細胞粘附分子 1 (VCAM1) 的表達伴隨著神經幹細胞從胚胎期活躍分裂狀態轉變為緩慢增殖，並延續至出生後的靜息（quiescent）維持期。通過區域性的富集以及在背側端腦 (dorsal forebrain) 和腹側端腦 (ventral forebrain) 對β-catenin 信號通路的不同調節作用，VCAM1 在神經幹細胞發育過程中持續維持了神經幹細胞特性。

沈沁研究員為該論文通訊作者，生命科學聯合中心資助的博士後胡曉玲，博士研究生陳果和張三國，以及醫學院博士研究生鄭江莉為該論文的共同第一作者。該文封面設計被 Neuron 選中，借喻於清華大學荷塘的綠荷紅菡萏，顯示 VCAM1 如蓮蕊到蓮蓬維持著生之種子。Neuron 主頁也做了相應的亮點播放。

在大腦發育過程中，神經幹細胞廣泛存在於胚胎神經系統的腦室區（ventricular zone， VZ），而在成年時期主要局限在兩個區域：側腦室的腦室下層 (subventricular zone， SVZ)和海馬齒狀回的亞顆粒層 (subgranular zone， SGZ)。神經幹細胞在發育期通過產生大量的神經元（neurogenesis）和神經膠質細胞（gliogenesis）構建具有複雜結構和功能的大腦，而在 SVZ 和 SGZ 則具有終生的成體神經發生 (adult neurogenesis) 的能力，對大腦的學習、記憶、認知和損傷修復等過程具有重要意義。神經幹細胞發育和維持的異常不僅與神經系統發育性疾病有關，還與老年痴呆症、帕金森等神經退行性疾病的發生和發展密切相關。因此，了解神經幹細胞從胚胎期到成年期的演變過程和分子調控機制是保證正常的神經系統構建和維持的重要基礎。

沈沁課題組的研究發現，VCAM1 在小鼠端腦中的表達模式與神經幹細胞的發育進程相一致，先是廣泛存在腦室區的放射狀膠質細胞（胚胎期神經幹細胞）中，然後逐步富集表達於緩慢增殖的前成體神經幹細胞（pre-B1 神經幹細胞），並持續維持於成體靜息幹細胞中。胚胎時期敲除 VCAM1 或突變 VCAM1 的胞內段會導致神經幹細胞提前退出細胞周期，更早地分化消耗掉，減少了成體神經幹細胞群和成體 SVZ 的損傷後增生修復能力。反之，人為地使 VCAM1 在神經幹細胞中持續表達，會延緩神經幹細胞的增殖分化，使更多的神經幹細胞維持乾性到出生後和成年時期。在胚胎髮育的早期，VCAM1 在背側和腹側端腦會抑制 GSK3β，維持β-Catenin 信號通路的活性，使神經幹細胞處於活躍的增殖分化狀態，而在胚胎髮育的中晚期，腹側端腦的 VCAM1 會通過非 GSK3β依賴的途徑，抑制β-Catenin 信號通路的活性，使神經幹細胞處於不活躍的狀態，進而使持續表達 VCAM1 的細胞亞群進入極緩慢增殖、分化的靜息狀態（quiescent state）， 最終成為成體幹細胞。沈沁課題組的研究表明，VCAM1 在時間與空間上的特異表達及其與β-Catenin 信號通路的不同作用，對於神經幹細胞的發育有著重要作用，神經幹細胞亞群中持續的 VCAM1 表達是成體幹細胞獨立與維持的必要條件。

該研究得到了國家自然基金委和清華 - 北大生命科學聯合中心經費的支持。

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