表觀遺傳信息也可以遺傳給下一代

表觀遺傳 (epigenetic) 機制是讓諸如飲食、疾病和生活方式等環境因素能夠激活或關閉身體中基因的生物機制。長時間以來在科學界一直存在著的爭論是在生物體一生中積累的表觀遺傳性狀會不會遺傳給下一代。日前，德國馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所 (Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics) 的研究人員通過對果蠅的研究發現，不僅 DNA 遺傳信息可以傳給後代，用於調控基因表達的表觀遺傳信息也可以遺傳給後代。而且，這項發表在《科學》雜誌上的研究第一次闡述了這些遺傳給後代的表觀遺傳信息的生物學功能。

人體中有超過 250 種細胞，雖然他們擁有完全相同的 DNA， 但是他們的形態和功能迥然不同。這種差異的產生是表觀遺傳過程的結果。表觀遺傳修飾能夠能夠讓 DNA 的特定區域吸引或排斥激活基因的蛋白，從而在不同種類的細胞中激活或抑制特定基因的表達。很久以來，科學家們認為生物體一生中積累的表觀遺傳記憶在卵子和精子的生成過程中會被抹去。但是近年來，科學研究表明表觀遺傳信息可以傳遞下一代，但是科學界對這些遺傳到下一代的表觀遺傳信息的功用並不了解。

馬克斯·普朗克研究所的研究人員將研究重點放在一種稱為 H3K27me3 的表觀遺傳特徵上。H3K27me3 是對組蛋白 (histone) H3 上特定位置賴氨酸 (lysine) 的甲基化修飾。它在包括線蟲、果蠅和人類等很多動物中都會出現，主要的作用是抑制基因表達。通過對 H3K27me3 進行免疫熒光染色，研究人員可以追蹤 H3K27me3 在生殖細胞、受精卵和胚胎中的分布情況。他們發現果蠅的卵子中富集著 H3K27me3，而且受精卵和發育初期的胚胎中 H3K27me3 依然存在。

為了證明受精卵和胚胎中發現的 H3K27me3 是從母體中遺傳下來，而不是受精卵自身重新生成的，研究人員在卵子產生的過程中用反義 RNA 大幅度敲減 (knock down，KD) 了生成 H3K27me3 必須的 E(z) 甲基轉移酶。他們發現在 E(z) mRNA 和蛋白水平都大幅度降低（E(z)-KD) 的早期受精卵中，H3K27me3 的水平並沒有減少，這表明這些 H3K27me3 是從母體中遺傳下來的，而不是受精過程中重新產生的。但是隨著受精卵的細胞分裂，E(z)-KD 受精卵中的 H3K27me3 會迅速丟失，說明從卵子中獲得的 E(z) 對維持 H3K27me3 在細胞分裂時的傳播非常重要。

果蠅受精卵的早期發育可以分為幾個階段，最初的階段稱為全能核 (totipotent nuclei) 階段，這時所有的基因轉錄都是靜止的；隨後的階段稱為多能核 (pluripotent nuclei) 階段，這個階段只有 100 個左右基因開始轉錄；然後胚胎進入合子基因組激活 (zygotic genome activation， ZGA) 階段，這時候大部分基因都被激活。運用染色體免疫沉澱測序技術 (chromosome immunoprecipitation sequencing， ChIP-seq)，研究人員分析了 H3K27me3 在染色體上的分布。他們發現在這些胚胎髮育階段，H3K27me3 集中出現在染色體的特定區域上，這意味著在胚胎自身基因轉錄開始之前，表觀遺傳調控已經開始了。而在 E(z)-KD 胚胎中，這些特定的 H3K27me3 聚集特徵都不會出現。那麼這些胚胎早期的表觀遺傳調控的作用是什麼呢？

在 ZGA 開始之後，E(z)-KD 胚胎開始能夠重新表達 E(z) mRNA 和蛋白，但是所有的 E(z)-KD 胚胎都無法完成正常胚胎髮育。很多晚期 E(z)-KD 胚胎出現的問題顯示出胚胎的 Hox 基因調控失常。而 Hox 基因家族在染色體上的位置恰恰是 ZGA 開始前 H3K27me3 聚集的區域之一。這些結果表明從母體中遺傳下來的 H3K27me3 和 E(z) 蛋白對後期發育時 Hox 基因的調控必不可少。在 ZGA 發生前 H3K27me3 和 E(z) 蛋白的缺失造成的影響也無法由 ZGA 發生後合子表達的 E(z) 來彌補。

進一步的研究發現，在 E(z)-KD 胚胎中另外一種稱為 H3K27ac 的激活基因表達的表觀遺傳修飾增多。被 H3K27ac 修飾的區域與有些被 H3K27me3 修飾的區域相重合。而且 H3K27ac 激活的基因中有很多與胚胎髮育中的重要過程相關，這些基因通常在胚胎髮育後期才會被激活，但是在 E(z)-KD 胚胎中它們卻被過早地激活了。這種過早的基因表達可能是 E(z)-KD 胚胎無法正常發育的主要原因。因此，從母體遺傳的 H3K27me3 可以通過抑制 H3K27ac 的產生對基因表達進行微調，從而避免基因被過早激活。

研究人員們相信，他們的研究結果會具有更為深遠的影響。「我們的研究表明孩子從父母那裡不止繼承了基因。他們同時還繼承了一套重要的基因調控機制。這一機制會受到環境和個人生活方式的影響。這些發現為某些獲得性環境適應 (acquired environmental adaptation) 能夠傳遞到下一代的現象提供了理論基礎。」文章的資深作者，馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所染色質調控系的 Nicola Iovino 博士說。而且，擾亂表觀遺傳機制可能導致癌症、糖尿病和自身免疫疾病等病症，這些新發現可能對人類健康具有重要意義。

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