復旦姜世勃/陸路團隊研發出可防治寨卡病毒感染的多肽類病毒滅活劑

BioArt按：寨卡病毒是一種蚊媒黃病毒，寨卡病毒病患者的癥狀可能包括輕微發熱、皮疹、結膜炎、肌肉和關節疼痛、渾身虛弱或頭痛等。自2013年以來，ZIKV首先在法屬波利尼西亞暴發，隨即迅速蔓延至南美，引起了全球廣泛關注。2016年2月，WHO宣布寨卡病毒為全球緊急公共衛生事件。然而，目前仍沒有可有效防治ZIKV感染的疫苗或藥物，且目前的研究主要集中在抗ZIKV的小分子藥物和抗體藥物。而多肽類藥物以比小分子藥物更為安全，比抗體藥物成本較低的優勢成為目前新興的藥物研究方向之一。7月25日，復旦大學基礎醫學院、附屬公共衛生臨床中心姜世勃、陸路研究團隊與軍事醫學科學院微生物流行病研究所秦成峰團隊合作在Nature Communications雜誌上發表了題為「A peptide-based viral inactivator inhibits Zika virus infection in pregnant mice and fetuses」的研究論文，在多肽類抗寨卡病毒藥物研究中取得新進展，其所設計的多肽類病毒滅活劑可有效地殺滅寨卡病毒，阻止其感染孕鼠及其胎兒，這一發現為防治寨卡病毒感染的藥物研究提供了新的思路。

論文解讀：

寨卡病毒（Zika virus，ZIKV），是一種蚊媒傳播的黃病毒科黃病毒屬，有包膜，單股正鏈的RNA病毒，於1947年首次在烏干達的恆河猴體內分離得到。2007年以前，ZIKV 只零星感染人類，而從 2007年開始，出現 ZIKV爆發感染。 截止到2017年3月份，全球約80多個國家或部落報道了ZIKV的蚊媒傳播感染【1】。

寨卡病毒傳播圖（圖片來源於網路）

ZIKV感染人類，通常情況下只引起低熱、斑丘疹、關節疼痛、結膜炎等癥狀，但其感染孕婦，可能導致胎兒腦部先天性發育畸形，產生小頭症；ZIKV感染也是古蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barr低熱、斑丘疹、關節疼，GBS）誘發原因之一。並且，2016年來自中國農業大學李向東教授和中國科學院微生物研究所高福院士課題組合作在Cell上發表文章證明，ZIKV感染雄性小鼠，會導致其睾丸受損，甚至不育【2】。然而，目前仍沒有可有效防治ZIKV感染的疫苗或藥物，且目前的研究主要集中在抗ZIKV的小分子藥物和抗體藥物。而多肽類藥物以比小分子藥物更為安全，比抗體藥物成本較低的優勢成為目前新興的藥物研究方向之一。

姜世勃陸路團隊在對ZIKV E蛋白的序列分析和研究後，成功地研發出了一個能夠滅活ZIKV的多肽候選藥物（Z2）（上圖）。他們發現該多肽能與ZIKV的表面蛋白結合，擾亂病毒表面穩態，導致病毒表面穿孔，病毒基因組釋放，最終使病毒失去感染活性。體外細胞模型及體內動物模型上的實驗結果顯示Z2多肽可較好地抑制ZIKV的感染。他們還發現Z2多肽具有穿透胎盤屏障的能力，不僅能夠降低ZIKV感染孕鼠血清中的病毒滴度，還能顯著降低胎盤和胎兒ZIKV的感染率，阻止ZIKV的垂直傳播。此外，該多肽滅活劑對孕鼠及胎鼠均表現出較好的安全性，有望發展為可防治ZIKV感染的新型藥物，尤其適用於ZIKV感染的高危人群——孕婦。

對MERS病毒具有高抑制活性的全人源單克隆抗體(m336)。該抗體是目前針對MERS 病毒最好的候選治療藥物之一，具有極強的病毒中和活性。並且此前，該團隊已研發出具有國際領先水平的抗MERS多肽抑製劑（HR2P-M2），能有效地保護動物免受致死劑量的MERS-CoV攻擊，明顯降低已感染動物肺部的病毒載量。

特別值得一提的是，該研究是姜世勃陸路團隊繼研製對MERS（Middle East respiratory syndrome，中東呼吸症）病毒具有高抑制活性的全人源單克隆抗體(m336)之後在新發突發傳染病的防治對策研發領域的又一新成果【3】，其在去年世界衛生組織將南美地區發生的寨卡病毒「暴髮式傳播」(explosive pandemic)判定為「國際關注的突發公共衛生事件」後較短時間內攻關完成，標誌著復旦大學基礎醫學院在該領域的人才團隊及創新技術等方面具有明顯的優勢，未來將繼續為我國及全球應對重大新發突發傳染病的威脅做出貢獻。

復旦大學分子病毒學教育部/衛生部重點實驗室姜世勃教授團隊。圖片來源於復旦大學官網

據悉，復旦大學基礎醫學院於玉鳳、軍事醫學科學院微生物流行病研究所鄧永強和上海市公共衛生臨床中心鄒鵬是該論文的共同第一作者，復旦大學陸路研究員、姜世勃教授及軍事醫學科學院微生物流行病研究所秦成峰教授是該論文的共同通訊作者。該課題獲得了國家高技術研究發展計劃(863計劃)、國家重點研發計劃生物安全專項、國家自然科學基金等項目的資助。

參考資料：

1、http://www.who.int/emergencies/zika-virus/en

2、Ma, Wenqiang, et al. "Zika virus causes testis damage and leads to male infertility in mice."Cell167.6 (2016): 1511-1524.

3、Lu, Lu, et al. "Structure-based discovery of Middle East respiratory syndrome coronavirus fusion inhibitor."Nature communications5 (2014): 3067.

姜世勃教授簡介

姜世勃，教授，現任復旦大學基礎醫學院醫學分子病毒學教育部/衛生部重點實驗室教授、病原微生物研究所所長，國家「千人計劃」學者。1988-1990年在美國紐約洛克菲勒大學做博士後研究，1990-2010年在紐約血液中心LFK研究所擔任助理研究員、副研究員、研究員和研究室主任。曾是武漢大學、復旦大學、第一軍醫大學、第四軍醫大學、中國軍事醫學科學院的客座教授, 中國科學院的海外評審專家、南方醫科大學抗病毒中心榮譽主任和特聘教授。The Lancet編輯顧問,Retrovirology、PloS ONE、Microbes and Infection、Emerging Microbes and Infection、The Open AIDS Journal雜誌編輯委員會成員，曾為六十多家英文雜誌審稿。主要從事抗病毒藥物及疫苗研究，在國際上開闢了研發抗病毒多肽藥物及病毒融合/進入抑製劑的全新領域。已發表230多篇SCI論文，總影響因子1,150點 (篇均5.0)，其中包括Nature、 Nature Medicine、Nature Review Microbiology、Lancet、Cell、JEM、PNAS等，被引用5,500多次，h指數為40。已申請美國專利23項和中國專利8項（其中兩項已成功轉讓和開發），作為PI獲得美國NIH研究基金項目八項近兩千萬美元、中國自然科學基金海外青年學者合作研究基金（傑青B類）及其它的國家級和部級研究基金項目八項。

陸路研究員簡介

陸路，博士，現任復旦大學基礎醫學院病原生物系及醫學分子病毒學教育部/衛生部重點室研究員、博士生導師。清華大學生物學博士，美國紐約血液中心LFK研究所博士後。2011年作為復旦大學引進人才任副研究員，青年PI，2015年任研究員，博士生導師。長期從事「病毒入侵機制、抗病毒藥物及疫苗和新型防治策略」的研究。在國際學術期刊（如Nature Communications. Clin. Infect. Dis., Retrovirology，J. Virol. , J Antimicrob Chemother., J. Biol. Chem., Vaccine等刊物）上發表SCI論文59篇，總影響因子超過210，其中IF>10 分的1篇，IF>5分的共21篇(投稿當年)。申請美國專利1項，國家專利9項，其中國際PCT專利2項，目前已獲得授權專利3項(美國專利1項)，其中3項中國專利均已轉讓，2項已實施形成產品。作為項目負責人開展的課題包括國家863青年科學家項目、自然科學基金面上項目、自然科學基金青年基金、國家十二五傳染病重大專項（子課題負責人）、上海市「浦江人才」計劃、「晨光計劃」等。現已入選教育部科研基金與科研獎勵評審專家，中國微生物學會病毒學專業委員會青年委員，上海市 「浦江人才」及青年骨幹「晨光」培養計劃。

秦成峰研究員簡介

秦成峰，軍事醫學科學院微生物流行病研究所病原微生物生物安全國家重點實驗室研究員，病毒室主任，國家「優青」。2001年本科畢業於武漢大學生命科學學院，在軍事醫學科學院獲博士學位，曾獲ADVAC Fellowship赴法國交流。主要從事蟲媒黃病毒致病機制研究，先後作為通訊獲共同通訊作者在Immunity、Cell Stem Cell、Cell Host Microbe、eLife、PNAS、Nature Communications等雜誌發表論文多篇。2016年獲英國皇家學會「牛頓高級學者」，2015年獲國家優青基金資助，2014年獲（原）總後勤部科技新星。曾獲愛德華詹納疫苗學會青年科學家（2016）、中國微生物學會「梅里埃優秀青年科學家獎」、「埃博拉出血熱疫情防控先進個人」等。兼任Scientific Reports、npj Vaccines、BMC Infectious Diseases等雜誌編委。

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