重磅！乳腺癌預後差？這種葯或許要早用！

我們通常用抗雌激素療法治療雌激素受體陽性的乳腺癌，但其中約一半患者體內存在具有角蛋白CK5標誌物的細胞亞群，並對治療表現出耐藥性——CK5表達越高的乳腺癌患者預後越差。這些特殊的細胞具有幹細胞的特徵，不僅能在治療中殘存，還能驅動甚至重啟腫瘤生長。先前研究表明，人體內維生素A自然降解的產物維甲酸，具有對抗CK5 +細胞的作用，但將維甲類化合物應用於乳腺癌治療的臨床試驗基本都已失敗告終。

而科羅拉多大學（CU）癌症中心在線發表的一項最新研究，則強有力的解釋了這些治療失敗的原因。同時，研究人員也提出了使用維甲酸及維甲類化合物治療乳腺癌的有效策略。這項研究將刊印在Oncogene期刊上。研究表明，之前的臨床試驗主要是針對用過其他各種治療方法的乳腺癌患者開展研究，癌細胞可能已經過了某個重要的臨界點，所以產生了維甲酸藥物抵抗。這就意味著，如果在治療早期就使用維甲酸藥物，則出現抗藥性的可能會大大降低。雖然這種治療策略未經過驗證，但產生更好結果的可能性還是很大的。

最初的結論是通過研究雌激素和孕酮得出的，CU癌症中心的研究人員Carol Sartorius博士在先前的研究中發現孕酮具有幫助CK5 +細胞擴增的能力，研究同時發現維甲類化合物具有阻滯孕酮擴增CK5 +細胞的能力。於是他研究得出：維甲類化合物應該是通過阻斷孕酮，減少CK5 +亞群細胞的增殖，從而發揮治療功能。細胞研究和小鼠研究的結果同樣證明了該結論的正確性，但截至目前在人體實驗中，卻被一直證明是無效的。

然而，事情發展到這並沒有結束。維甲類化合物具有阻斷孕酮對CK5 +細胞的促進作用。而CU癌症中心的研究人員Peter Kabos博士在先前的工作中發現，抗雌激素藥物如他莫昔芬或芳香酶抑製劑治療下，乳腺癌患者的CK5 +細胞出現增殖。也就是說這些藥物掃除了雌激素依賴性細胞這塊擋板，讓CK5 +細胞得以增殖。換句話說，抗雌激素療法以刺激CK5 +細胞生長為代價，殺死雌激素依賴性細胞。

這篇論文的第一作者首先想要證明的是，CK5可能並不是唯一導致乳腺癌細胞耐葯的因素，但可以確定的是CK5確實導致了耐葯的產生。

Fettig也引用了其它一些驗證性的實驗結果來證實她的發現，「當我們使用shRNA技術沉默CK5的表達時，我們發現在孕酮的刺激下這些細胞並沒有發生增殖，這表明CK5在孕酮誘導幹細胞樣細胞增殖的過程中的確發揮了關鍵的作用。當我們加入孕酮後，我們的確觀察到了CK5被激活。從那之後，我們就開始著手研究維甲酸的效用。」

通常，雌激素受體位於基因旁，經活化後拉開DNA鏈接受基因讀取，這也是孕酮能促進CK5 +細胞增殖的原因所在：雌激素受體和其他一些輔因子就像看門人一樣，坐落在CK5基因前，在孕酮的作用下雌激素受體打開了DNA讀取的大門。維甲酸受體是這些輔因子中的其中一種，在相關蛋白質的作用下也能打開DNA讀取的大門。然而，在添加維甲酸的情況下，所有的看門人（包括維甲酸受體）均處於「失聯狀態」，雌激素受體再也不能拉開DNA讀取的大門，所以CK5蛋白的表達被關閉。

Fettig總結道：「添加維甲酸類化合物會讓維甲酸受體失聯，然後就不能幫助轉錄基因了。」

在掌握維甲酸類化合物能降低CK5活化的機制後，這個研究團隊提出了各種假設方法來阻止這種激活。當研究小組在乳癌小鼠模型中使用芬維A胺＋抗雌激素藥物進行治療時，他們並未觀察到抗雌激素單獨治療時出現的CK5 +細胞增殖。

Fettig表示，之前的臨床試驗出現治療失敗，原因很有可能是因為選擇的時機不對。之前維甲酸類化合物治療乳腺癌的試驗僅在患者接受抗雌激素治療後進行，而在這個時候癌症幹細胞已經出現了增殖，用維甲酸類藥物治療已經太晚了。通過證明芬維A胺可有效預防絕經前女性乳腺癌的複發則很有力的支持了這一觀點。

論文表明，使用抗雌激素藥物和維甲酸類藥物同時治療，可能會使雌激素受體的輔因子離開其原來的位置，因此無法打開DNA鏈CK5表達的位點，並抑制CK5 +細胞的生長。

參考資料：

CU Cancer Center study may explain failure of retinoic acid trials against breast cancer

（轉化醫學網360zhyx.com）

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