深入研究幹細胞治療 推動我國大健康發展

本報記者 張孔娟>雷

隨著我國居民收入水平不斷提高，消費結構升級步伐不斷加快，人們對生活質量的要求日益提高，以及人口老齡化帶來的健康服務需求增長，大健康產業將面臨廣闊的市場。我國大健康產業由醫療性健康服務和非醫療性健康服務兩大部分構成，已形成了四大基本產業群體，以醫療服務機構為主體的醫療產業，以藥品、醫療器械以及其他醫療耗材產銷為主體的醫藥產業，以保健食品、健康產品產銷為主體的保健品產業，以個性化健康檢測評估、諮詢服務、調理康復、保障促進等為主體的健康管理服務產業。與此同時，我國大健康產業的產業鏈正在逐步完善，新興業態不斷湧現，健康領域新興產業包括養老產業、醫療旅遊、營養保健產品研發製造、高端醫療器械研發製造、菌種組群研發於社會老齡化群體的應用、幹細胞研發存儲及應用等。

近年來，我國在幹細胞領域的研究與應用成為全球大健康領域的熱門話題，在圍繞幹細胞抗衰和精準醫療方面，再生醫學的幹細胞存儲和幹細胞培殖和幹細胞抗衰功能及我國目前幹細胞科技事業的發展現狀及前景、產業化已經呈現前沿動態，包括醫學美容產業發展也是如火如荼。2017年6月，中國生物技術發展中心公布了「第三波」國家重點研發計劃2017年度擬立項項目。備受矚目的「幹細胞及轉化研究」重點專項共計擬立項達43項。2017年7月7日至10日，中國幹細胞第七屆年會「幹細胞研究與轉化――破冰之旅」舉行，幹細胞聯盟也在此期間正式成立，這標誌著我國西北五省區（寧夏、新疆、甘肅、陝西、青海）進入細胞治療產業。

從15年前克隆羊Dol l y的革命性突破、2012年英國科學家Gurdon和日本科學家Yamanaka的細胞重編程成就獲諾貝爾生理學/醫學獎，以及其他多項突破性進展，幹細胞技術突飛猛進。通過與各種新型生物技術的結合，包括表觀遺傳學分析、基因組分析、單細胞測序等技術的運用，幹細胞生物學已取得了一系列的新發現新證據，甚至使得整個生物學和醫學的一些傳統認識產生動搖和顛覆。同時，諸如3D細胞培養技術、生物材料技術等方面的發展，也大大加快了幹細胞的實際應用。幹細胞技術作為生物技術領域最具發展前景和後勁的前沿技術，形成了再生醫學的核心和驅動力，具有不可估量的醫學價值和誘人的應用前景；幹細胞研究及其轉化應用為許多重大疾病的有效治療提供了新的思路和工具，不僅可以用於組織器官的修復和移植治療，還將促進基因治療、基因組與蛋白質組研究、系統生物學研究、發育生物學研究、新葯開發與藥效、毒性評估等領域的發展，具有巨大的社會效益和經濟效益。目前，幹細胞及其相關轉化醫學已成為各國政府、科技和企業界高度關注和大力投入的重要領域，也是代表國家科技實力的戰略必爭領域。但相關的研究仍以個案研究為主，研究方向較為分散。而我國細胞治療法規政策目前正在模糊探索階段，相關市場也仍未達到成熟階段，相關產業從技術面、臨床轉化到產業化都有很大的開發空間。我國人口眾多、人口逐漸老齡化，對再生醫學存在巨大需求。因此，借鑒國際幹細胞研究經驗，快速提升我國幹細胞基礎和應用研究水平，加快產業化進程將對我國未來發展具有重要意義。

事實上，我國早在20世紀60年代就開始了骨髓幹細胞移植方面的研究，1992年我國第一個骨髓移植非親屬供者登記組在北京成立，「中華骨髓庫」正式接受捐贈，迄今為止，研究和應用最多的也仍然是造血幹細胞：2002年，北京建立了臍帶血幹細胞庫。可以說，從上世紀90年代後期以來，幹細胞研究就一直受到我國政府和科技界的高度關注。科技部發布的《幹細胞研究國家重大科學研究計劃「十二五」專項規劃》指出，「以幹細胞治療為核心的再生醫學，將成為繼藥物治療、手術治療後的另一種疾病治療途徑，從而將會成為新醫學革命的核心」，實際上也反映了我國政府對幹細胞研究和幹細胞治療的基本認識。

目前，深圳在免疫細胞治療和幹細胞治療兩大領域皆因其革命性應用前景和潛在市場成長而在生物領域異常亮眼。特別是隨著技術的進步，細胞治療產業從單純細胞存儲服務開始向治療領域拓展，相關研究進入多元化發展階段，從全球專利布局和臨床試驗數來看，全球細胞治療領域都處於相當活躍的狀態。尤其是深圳近兩年細胞治療特別是免疫細胞治療方向企業數量成指數增長，在整體實力上，與北京、上海等不相伯仲。

而為了更好地研究幹細胞治療，我們需要詳細了解幹細胞到底是什麼？

一、造血幹細胞的起源。經典學說認為，在胚胎的發育過程中，造血發生由卵黃囊、肝臟、脾臟最後到骨髓。在成體，造血發生主要在骨髓、脾臟和胸腺。血細胞發育的最早階段，發生於卵黃囊的血島處。在小鼠胚胎7.5天(人胚16天)造血首先見於胚外的卵黃囊血島，血島中央的細胞分化為最早的造血幹細胞，它們是由胚外中胚層的原始生殖細胞(pr imor dial ger m cel l s，PGCs)分化而來的，在血島血循環中，第一個可辨認的造血細胞出現在8-9天。當胚體建立循環後，造血幹細胞經血流遷入胚肝，肝臟取代卵黃囊成為造血的主要組織;到出生後，這一位置又移到了脾臟和骨髓。骨髓是終生造血器官，是造血細胞的主要產生地，造血幹細胞主要存在於紅骨髓。骨髓的造血微環境由骨髓基質細胞、細胞外基質和各種生長因子共同組成，是造血幹細胞維持最佳功能狀態的「壁龕」(niche)，造血幹細胞在骨髓的造血微環境中宿居、增殖、分化，以維持造血組織的功能和血細胞數量的恆定。

二、造血幹細胞的生物學特性。造血幹細胞是體內各種血細胞的唯一來源，存在於骨髓、外周血和臍血中，具有自我更新能力、高度增殖能力、多向分化潛能。

1.自我更新能力。正常情況下，肝星狀細胞（HSC）經過不對稱性有絲分裂形成兩個子代細胞。其中一個仍維持造血幹細胞的全部特徵，即自我更新(sel f-r e? newal)。自我更新使得幹細胞池的大小(幹細胞數量)和質量維持不變，因而又稱為自我維持(sel f-maintenance)。另一個子細胞在有絲分裂過程中特徵發生改變逐漸走向分化的途徑，成為不同譜系的祖細胞、前體細胞和成熟的血細胞，替代消耗或者衰老的細胞，從而維持循環的各種血細胞的數量。

2.高度增殖潛能。在骨髓中，HSC約佔骨髓細胞的0.05%，且大多數處於G0期。正常生理情況下，僅需不足10%的HSC處於增殖狀態就足以維持機體恆定造血。放、化療造成造血細胞群明顯耗竭或在某些細胞因子和HSC動員劑等因素作用下，HSC能大量地分裂，從而有更多的HSC進入細胞周期。

3.多向分化潛能。HSC不僅可分化為各系統的血細胞系，如紅細胞系、粒細胞系、單核-吞噬細胞系、巨核細胞系以及淋巴細胞系，還具有可塑性，可向某些非造血細胞轉化，如神經細胞、骨骼肌細胞、肝臟細胞、血管內皮細胞以及多種組織的上皮細胞等。

三、造血幹細胞的表面標誌。HSC存在著不同發育階段、數量極少、體積較小、比重較輕、形態相似，沒有特異的形態學特徵，至今仍不能單從形態學上來識別。因此，要對HSC進行研究，首先必須能把它從造血組織中分離出來。最常用的方法就是利用HSC表面的標誌蛋白對其進行分離。

四、造血幹細胞的臨床應用。造血幹細胞移植可用於治療各種惡性血液病、腫瘤、遺傳性疾病、重度放射病及重症聯合免疫缺陷等疾病，如一些血液病或實體瘤大劑量化療和放療後出現造血障礙時，補充造血幹細胞可以促進造血功能的重建。而目前市面上採集造血幹細胞的有兩種主要方法1.抽取骨髓造血幹細胞：捐獻者在全身麻醉或局部麻醉的情況下，從捐獻者髂骨中抽取骨髓血。2.從外周血中採集造血幹細胞：捐獻者在注射動員劑後，進行血液成分單采術，從捐獻者手臂靜脈處採集造血幹細胞。

這兩種方式採集的造血幹細胞數量極少，且容易造成患者失血過多，能夠用於治療的造血幹細胞極少。如果從異體採集、移植，又極容易造成免疫排斥，不利於患者治療。

歷時19年，在Thomas Lin博士的研究下，造血幹細胞生產技術終於迎來重大突破。「百年春」自體造血幹細胞以血液有核細胞等體細胞作為原始材料細胞，應用自體造血幹細胞專利配方進行體外孵育，激活了它們的造血幹細胞記憶，6天時間內生產出數億的自體造血幹細胞。該生產技術具有原料細胞來源豐富、取材方便快捷、幹細胞生產穩定性好、數量高、純度高、生產速度快的顯著優點。

五、造血幹細胞的體外擴增。輸入的造血幹細胞的數量多少，是影響造血幹細胞移植成功率的因素之一，例如成人輸用造血幹細胞一般要求1-4×106/kg體質量，而每份臍血的含量僅在106級別，因此目前一般只用於兒童。臨床應用表明輸人的量越大，成功移植率越高。所以「百年春」造血幹細胞技術的突破，是臨床醫學上的重大創舉。

（責任編輯：李佳佳 ）

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