赫賽汀——這個葯的故事，被拍成了電影

本文轉載自「醫藥時間」。

醫藥人大都看過一部電影，生存證明《Living proof》，影片講述了丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）研究出了治療乳腺癌的藥物——赫賽汀的故事，這是根據真實的故事改編，生動再現了研究過程的艱辛曲折，「希望創造奇蹟」的信念貫穿始終，讓人震撼與感動。

赫賽汀（注射用曲妥珠單抗），第一個用於臨床的人源化單克隆抗體，一種專門針對 HER-2 陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物，它的出現引發了全球抗體藥物研發的熱潮。

它創造了一個個銷售神話，上市多年後，仍能保持 60+ 億美元的年銷售，是基因泰克（2009 年被羅氏收購）的支柱品種。

而它的研發歷程，更加讓人深思。遭遇重重困難，還一度被拋棄，是科學家丹尼斯·斯拉蒙的執著和強大的毅力才爭取到它最後上市的機會。而赫賽汀上市後斯拉蒙選擇功成身退，沒有從基因泰克拿一分錢。我們心目中最偉大的科學家應該是這個樣子的吧。

赫賽汀，一個名副其實的「重磅炸彈」

赫賽汀 1998 年 9 月在美國上市，FDA 批准用於乳腺癌、胃癌，僅 4 年後，2002 年 9 月，就在我國上市。

赫賽汀上市後，立即橫掃全球抗腫瘤葯市場，並引發單抗藥研發熱潮。它在 2012 年的銷售額突破 60 億美元，並保持穩定增長多年，是全球最熱銷的醫藥品種之一。

數據來源：前瞻產業研究院

可當年，基因泰克公司幾乎將他拋棄。

赫賽汀的曲折上市之路

1. 著名靶點 HER-2 的發現

故事要從上世紀 80 年代說起，當時科學家對人類基因研究逐漸深入，科學家意識到癌症病變與基因變異有密切關係，想從癌細胞中獲取生長基因，再製成藥物，從而徹底治癒癌症。

來自麻省理工學院的羅伯特·阿倫·溫伯格（Robert Allan Weinberg），已經能夠從癌細胞中分離致癌基因。

羅伯特·阿倫·溫伯格（Robert Allan Weinberg）

1982 年，溫伯格和來自孟買的博士後科學家拉克希米·查戎·帕代，從老鼠神經母細胞瘤中分離出另一種致癌基因，溫伯格將其命名為 neu 基因，也就是後來成就赫賽汀的著名靶點 HER-2。但當時兩位科學家並沒有認識到這個基因的價值，對他們來說，neu 代表了理解神經母細胞瘤的基本生物學路徑，從而錯過一個潛在的抗癌藥物，繼續執迷於癌細胞的基本生物學研究。

2. 研發不被重視，科學家艱難前行

此時，基因泰克公司正處於快速發展期，因設計出先進的基因重組藥物生產技術而備受關注，但是缺少新葯。公司制度訂了「目標發現」計劃，開發新葯，計劃成員之一，德國科學家阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich），重新發現了溫伯格的 neu 基因，但是基因泰克也不知道要用它做什麼。

阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich）

1996 年，烏爾里希在一場學術會上，報告分離 Her-2 的故事，聽眾中，有一個叫丹尼斯·斯拉蒙（Dennis JosephSlamon）的腫瘤學家，專門研究病毒和癌症的關係，斯拉蒙知道殺滅病毒不會治癒癌症，他需要其他方法來殺死致癌基因，斯拉蒙聽了烏爾里希所述 Her-2 的故事，馬上憑直覺把兩者聯繫起來。

烏爾里希有癌基因，基因泰克公司想要藥物，但兩者之間欠缺一個環節。無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物，需要 Her-2 基因活躍的癌症。而他有一組癌症可以測試 Her-2 的活躍性。

丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）

於是兩人一拍即合，共同協作研究 Her-2 基因和腫瘤的關係，尋找治療藥物。最終，斯拉蒙和烏爾里希找到了癌症靶向治療的所有三個基本要素：致癌基因、專門啟動該致癌基因的癌症和專門針對它的藥物。兩人都期望基因泰克能把握這次飛躍的機會，生產出新的蛋白質藥物，清除致癌基因過度活躍的信號。

然而，整天躲在實驗室里與 Her-2 為伴的烏爾里希脫離了公司在實驗室外的軌道，基因泰克公司正在失去對治療癌症的興趣。因為當時，其他一些製藥公司則在試圖利用關於癌細胞的生長機制的有限知識開發新的藥物，都在臨床試驗中遭到了慘敗。基因泰克擔心資金投入另一種會失敗的藥物將耗盡公司的財力。他們吸取了其他公司的前車之鑒，於是該公司撤回了大部分的癌症經費。

這個決定在公司內部造成了很大分歧。有一小部分的骨幹科學家熱忱地支持這個癌症項目，但是，基因泰克的高層希望集中精力發展比較簡單的、更能夠盈利的藥物。Her-2 腹背受敵。烏爾里希心力交瘁之後離開了基因泰克。

而在加州大學洛杉磯分校，斯拉蒙陷入了孤軍奮戰的境地。他雖然不是基因泰克公司的員工，卻是最殫精竭慮地要支持 Her-2 的研究。基因泰克公司的醫學主任約翰·柯德回憶當年的研發經歷時說：「除了他，沒有人在乎這個項目。」

斯拉蒙在基因泰克公司飽受白眼，但他一意孤行、死纏爛打，經常從洛杉磯坐飛機過來，蹲守在走廊里試圖尋找任何對他的鼠抗體感興趣的人，但大多數科學家已經失去了興趣。

基因泰克公司員工，在麻省理工學院畢業的遺傳學家大衛·博茨泰因和分子生物學家亞特·萊文森(Arthur D. Levinson)，是 Her-2 項目強有力的支持者。斯拉蒙和萊文森使盡渾身解數，動用各種資源和關係終於說服了公司組建一個小的創業團隊，推動 Her-2 項目的進展。

這個項目的經費很少，只能一點一點地推進，幾乎不為基因泰克高管所知。後來，又有免疫學家邁克·謝潑德，基因泰克的成員「人化大師」保羅·卡特的協助。1990 年夏天，他們終於做成了人源化 Her-2 抗體，起名為Herceptin，名字融合了Her-2、攔截（intercept）和抑製劑（inhibitor）這三個英文單詞。

歷經 3 年，在斯拉蒙醫生的主持下，歷經艱辛，終於製造一種針對 Her-2 的人用抗體「赫賽汀」，悲劇的是，基因泰克公司對於這一項目的積極性依然提不起來，停止對該項目的贊助。

3. 臨床試驗引巨大風波，推動基因泰克重視

斯拉蒙的想法則完全不一樣，無論有多少困難，他都想把臨床試驗推進下去。斯拉蒙得到慈善家 LillyTartikof 和 Ronald Perelman 的資助，這讓執著的斯拉蒙醫生有機會把這一臨床研究繼續下去，他開始尋找能夠參加臨床試驗的患者。有位叫芭芭拉的乳腺癌患者，在雙側乳房被切除後，再次複發，她的醫生把她的樣本送給正在組織赫賽汀臨床試驗的斯拉蒙醫生。斯拉蒙親自給芭芭拉打電話，他告訴芭芭拉關於 Her-2 的研究，最後，包括芭芭拉在內，共有37名婦女參加試驗。

遺憾的是，除芭芭拉外，很多患者的效果並不理想。只有 5 個人堅持完成了 6 個月的試驗，從臨床試驗的角度看，幾乎已經失敗了，主要終點沒有達到，患者脫離太多。

斯拉蒙似乎已經需要面對一個尷尬的現實，他一意孤行的臨床試驗並不成功，是否需要再繼續下去，也許他當初想的都不能實現。

雖然臨床實驗不順利，但是，芭芭拉的治療效果卻很不錯，順利出院回家過上了正常的生活。到 1993 年夏天，斯拉蒙進行早期試驗的消息不脛而走，在乳癌患者社群快速擴散。隨著一些媒體的炒作，乳腺癌患者支持團體印製的通訊掀起了一陣對赫賽汀的狂熱炒作和希望。

後來，一名婦科醫生尼爾森·納爾遜，也是一名癌症複發的乳腺癌患者，得知赫賽汀的研發現狀，申請「特許使用」赫賽汀被拒，不久後告別人世。

納爾遜之死成為分水嶺事件。一群義憤填膺的來自乳腺癌防治協會的婦女在 1994 年 12 月 5 日不顧一切地闖入基因泰克園區，為這位患者舉行15輛車組成的「送葬」**，車上載有她去世前戴著化療頭巾的畫像。這是基因泰克公司成立以來最大的一場公關災難。基因泰克別無選擇：它無法讓活動家們閉嘴，只好被迫加入了活動家的行列。

學術研究人員、製藥行業和病人被一種致命的疾病聯合成了一個不穩定的三角力量。基因泰克公司隨後開展了多項臨床研究，包括最著名的 648 研究。

4. 赫賽汀上市，斯拉蒙功成身退

1998 年 9 月，美國 FDA 批准了赫賽汀上市。

在赫賽汀已經前途大好的情況下，斯拉蒙並未離開加州大學，也未曾加入任何製藥公司，也未曾從基因泰克得到一分錢。他選擇功成身退，繼續自己喜歡的科學研究。據說，在 648 研究結果發布會結束後，斯拉蒙都沒有參加事後的慶功酒會，會議結束後，就跳進自己的尼桑破車，直接回家。

為了紀念斯拉蒙做出的貢獻，2008 年，一部名為《生存證明》的電影在美國上映。影片講述了在 1988 年至 1996 年的 8 年時間中，斯拉蒙開發赫賽汀的故事。

赫賽汀正面臨專利到期的挑戰

基因泰克憑藉赫賽汀以及和百健合作的利妥昔單抗，在單抗道路上高歌猛進，2014 年赫賽汀全球銷售額達到了巔峰的 68 億美元，赫賽汀曾經在很多年的時間裡成為全球銷售額排名第三的藥品，在乳腺癌治療領域裡獨樹一幟。

赫賽汀創造的輝煌在醫藥史上必定會留下濃墨重彩的一筆。

隨著時間的推移，赫賽汀現正面臨著所有新葯無法逃脫的命運——專利到期。2014 年赫賽汀在歐洲和日本的專利到期，2015 年專利在美國到期，該產品的全球銷售額已經開始出現下滑。相關仿製葯也在逐步崛起。

CANMAb 是全球首個赫賽汀仿製葯，由印度百康（Biocon）與仿製葯巨頭邁蘭（Mylan）合作開發，並於 2013 年 11 月獲印度藥物監管機構批准。2016 年 9 月，邁蘭已向 EMA 提交該仿製葯的上市申請。

韓國 Celltrion 公司的赫賽汀生物仿製葯 Herzuma，於 2014 年獲韓國食品藥品安全部（MFDS）批准。該公司也於 2016 年向歐盟提交上市申請。

此外，EMA 接受了 Samsung Bioepis 公司研製的 SB3（赫賽汀仿製葯）的上市申請。安進與艾爾建合作開發的 ABP980 也處於臨床 Ⅲ 期。此外正在研發赫賽汀仿製葯的公司還有輝瑞、Oncobiologics、BioXpressTherapeutics和Biocad等。

可以預見的是，隨著大批仿製葯的上市，赫賽汀的銷售額必然會出現大幅下降，但同時會有更多的患者從仿製葯中獲益。

寫在最後

從 1882 年關鍵靶點 HER-2 的發現，到 1998 年 FDA 批准上市，赫賽汀經歷了 16 年的研發歷程。 和很多藥物相比，它的研發時間不算最長，但它的研發歷程卻是最曲折的，其中的故事讓人動容。

斯拉蒙堅強的毅力，執著的內心，激勵著我們每一位新葯研發人員。向他致敬，也向每一位科學家致敬！

本文資料來源於《眾病之王，癌症傳》。

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