徐華強團隊解決細胞信號傳導領域重大科學難題 前沿

磷酸化視紫紅質和抑制蛋白複合物的高解析度三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為抑制蛋白的結構；灰色和紅色球狀結構為細胞膜磷脂；深藍、藍和紅色小球所示為視紫紅質的磷酸化氨基酸。（圖片來源：徐華強課題組）

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體中最大的細胞信號傳導受體家族，也是最重要的藥物靶標家族。目前，超過40%以上的上市藥物通過靶向作用於GPCR獲得療效。GPCR信號通路的開啟和關閉取決於GPCR磷酸化狀態，這方面的研究對提高藥物的療效、減少負作用大有裨益。

最近，中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜的國際團隊破解了GPCR信號轉導的磷酸化機制，同時發現這一機制在GPCR中普遍存在。2017年7月28日，相關研究結果在Cell雜誌上線，並被選為當期的封面論文。

這一研究對了解GPCR信號轉導有何意義?

早在2015年，徐華強研究團隊就在Nature雜誌率先公布視紫紅質 GPCR和抑制蛋白（Arrestin）複合物結構的研究，視紫紅質是一個經典的GPCR，由視黃醛和視蛋白結合而成。「當時我們看到了GPCR與抑制蛋白複合物的整體結構，但沒有觀察到GPCR磷酸化結構，也不清楚其背後的機制。此次發表在Cell雜誌上的研究，進一步深化了這項工作」。徐華強研究員介紹道。

7月28日，上海藥物所徐華強等人的研究，發表在Cell雜誌上，並被選為封面文章，圖片截自Zhou et al, 2017.

據介紹，此次研究者利用世界上最強X射線激光（XFEL），成功解析磷酸化視紫紅質（Rhodopsin）與抑制蛋白複合物的晶體結構，發現該複合物中有三個新的結構域，是GPCR磷酸化的位點。

通過軟體工具對GPCR蛋白進行篩查，研究者發現大約有一半的GPCR在磷酸化的過程中都有這樣的特性，該研究解決了細胞信號傳導領域的重大科學難題，為提高藥物療效、減少負作用帶來新的見解。

GPCR磷酸化的研究意義何在？

徐華強介紹，GPCR作為細胞信號轉導的「信號兵」，通過下游G蛋白和抑制蛋白兩條主要的信號通路轉導跨膜信號。當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白調節第二信使產生，進而「開放」下游信號傳導。

那麼，如何「關閉」該通路呢？這由GPCR磷酸化密碼來決定。GPCR尾部一旦被磷酸化，隨即激活抑制蛋白並與之形成緊密結合為複合物，進而介導信號「關閉」。因此，抑制蛋白與GPCR的結合是協調整合GPCR下游信號網路的關鍵，GPCR的尾部磷酸化，則是破解GPCR招募並結合抑制蛋白難題的關鍵密碼。

未來，徐華強研究員下一步的主要工作將集中在「發現其他的GPCR磷酸化機制及其功能研究，並進一步探究膜蛋白中的磷酸化機制。」

此項研究的通訊作者徐華強，圖片來自藥物所

2010年7月，徐華強以國家「千人計劃」特聘教授身份回到上海藥物所，創建藥物靶結構與功能中心，並任中心主任。其研究小組曾獲5個NIH R01項目資助，研究領域主要集中在核激素受體、肝臟生長因子（HGF）受體、GPCR以及激素通路的蛋白質複合體的結構與功能等方面。

值得注意的是，此次發表在Cell雜誌上的研究，是近年來我國學者在GPCR領域眾多重要科研成果中之一。5月18日，上海藥物研究所、上海科技大學和復旦大學藥學院聯合發布了多項「G蛋白偶聯受體（GPCR）重大科研成果」，相關研究成果以兩篇論文的形式發表在Nature雜誌上。繼這兩項工作之後，7月6日，上海科技大學的研究人員關於A型GPCR受體家族的人源大麻素受體與兩種激動劑的複合晶體解構研究，發表在Nature雜誌上。

高水平的論文密集發表與上海張江科創中心GPCR結構與功能研究平台的建設密不可分。「這個平台發展較快，從2007年到現在10年左右的時間，國際上總共解析了44種GPCR的結構，上海藥物研究所貢獻了其中7類GPCR的10個結構。GPCR蛋白的結構解析是藥物所很好的基礎研究成果，也是靶向GPCR藥物研發的切入點」，上海藥物研究所所長蔣華良表示。

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Zhou et al. Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors. 2017. Cell. dio: 10.1016/j.cell.2017.07.002.

製版編輯：常春藤丨

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