全球乙肝在研新葯大盤點

在各界人士的共同努力下，人類近年來在肝炎的治療上取得了可喜的進展——2013年，重磅丙肝新葯Sovaldi（sofosbuvir）問世，徹底改變了人類對丙肝的治療手段；去年，Gilead Sciences的新葯Epclusa獲批上市，成為了首款治療所有6種丙肝亞型的創新療法；上周，Gilead Sciences公司的另一款新葯Vosevi同樣得到了美國FDA的批准，針對那些曾接受sofosbuvir或NS5A抑製劑治療的患者。

這就好像是目前肝炎治療領域的一個縮影。在丙肝治療上種種進步，讓人們已經足以「治癒」丙肝。然而對於乙肝來說，目前人們所取得的進展還極為有限。考慮到全球的乙肝患者有2.57億之巨，創新療法早一日來臨，這些患者的生活質量就能早一日得到改善。

今年的7月28日是「世界肝炎日」，主題是「消除肝炎」。在世界肝炎日到來之際，我們為大家送上目前乙肝新葯的研發管線盤點，並期待人類能早日在這一疾病領域取得新的突破。

1

核酸類新葯

這類新葯由siRNA（silencing RNA）組成，能夠直接干擾和摧毀病毒RNA，從而起到治療的效果

新藥名稱：ARB-1467

研發公司：Arbutus Biopharma

臨床階段：2期

ARB-1467是一類RNAi療法，能靶向所有4種乙肝的轉錄物。在臨床前試驗中，這款新葯能降低所有的病毒抗原水平，也能夠降低乙肝病毒的共價閉環DNA（cccDNA）以及其他DNA水平。在2期臨床試驗中，研究人員發現，單次治療能顯著減少血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平，多次治療則能起到額外的效果。

新藥名稱：ARB-1740

研發公司：Arbutus Biopharma

臨床階段：2期

ARB-1740使用了和ARB-1467同樣的脂質納米顆粒遞送技術，而區別在於它使用了不同的RNAi觸發分子（RNAi Trigger Molecules）。在臨床前試驗中，ARB-1740彰顯出了更大的潛力。今年早些時候，這款新療法進入的2期臨床試驗，數據有望在今年下半年得到公布。

新藥名稱：ALN-HBV

研發公司：Alnylam Pharmaceuticals

臨床階段：1/2期

ALN-HBV是一款針對乙肝病毒基因的在研RNAi療法。臨床前的試驗表明它在嚙齒類動物的乙肝模型中，能顯著並持久地降低HBsAg水平。目前，它正處於1/2期臨床試驗中，旨在探索這款療法的安全性與耐受性。

新藥名稱：Hepbarna（BB-HB-331）

研發公司：Benitec Biopharma

臨床階段：臨床前

BB-HB-331是一款利用AAV載體遞送的ddRNAi療法。它帶有3種shRNA，能靶向乙肝病毒基因組中高度保守的序列，從而抑制病毒複製，以及抑制病毒蛋白的產生，帶來長久的治療效果。臨床前的數據表明這款療法能在人類肝臟細胞中，以及動物模型中有效降低血清里的乙肝病毒DNA水平和HBsAg水平。此外，乙肝病毒的cccDNA水平也有所下降。

新藥名稱：LUNAR-HBV

研發公司：Arcturus Therapeutics

臨床階段：臨床前

LUNAR-HBV是由Arcturus和楊森製藥（JanssenPharmaceuticals）聯合打造的一款療法，它能靶向乙肝病毒的所有轉錄物。去年，這款療法彙報了葯代動力學的分析結果。

2

TDF前葯

這類新葯是經改良的替諾福韋（tenofovir），進入肝臟細胞的能力得到了提高

新藥名稱：CMX 157

研發公司：ContraVir Pharmaceuticals

臨床階段：2期

CMX 157是一款替諾福韋的前葯，它有創新的肝臟靶向結構，使得它在血液循環中的濃度有所下降，從而降低了系統的暴露，減少了腎臟副作用的風險。在1期臨床試驗中，它的安全性與耐受性已經得到了驗證。目前，它正處於2期臨床試驗中。

3

乙肝病毒入侵抑製劑

這類新葯能干擾乙肝病毒進入肝細胞的過程

新藥名稱：Myrcludex B

研發公司：MYR GmbH

臨床階段：2期

Myrcludex B是一類有著全新機制的新葯，本身是由47個氨基酸組成的多肽。在乙肝入侵肝細胞的過程中，乙肝病毒表面的Pre-S1蛋白與肝細胞表面的NTCP蛋白相結合是一個關鍵步驟。而Myrcludex B同樣有結合NTCP蛋白的能力，從而抑制了乙肝病毒的入侵。在兩項1期臨床試驗中，該新葯的安全性與耐受性得到了驗證。目前，這款新葯正在2期臨床試驗階段。

4

衣殼蛋白抑製劑

衣殼蛋白是用來保護乙肝病毒DNA的蛋白外殼，這類新葯能干擾這層外殼的形成

新藥名稱：Morphothiadin（GLS4，莫非賽定）

研發公司：東陽光葯

臨床階段：2/3期

Morphothiadin是基於拜耳（Bayer）的Bay41-4109，經過結構優化和活性篩選獲得的一款化合物，具有全新的作用靶點。它能與乙肝病毒的核心蛋白二聚體結合，干擾衣殼的組裝和它的功能，高強度抑制乙肝病毒的複製。去年，東陽光葯開展了這款新葯在中國的2/3期臨床試驗。

新藥名稱：NVR 3-778

研發公司：Novira Therapeutics

臨床階段：1期

Novira的NVR 3-778能誘導缺陷衣殼的組裝，從而起到抑制乙肝病毒複製的作用，它也有望與其他的標準療法組成聯合療法，為患者帶來更好的治療效果。目前，它的安全性已經在臨床前的試驗中得到了驗證，1期臨床試驗正在進行中。

新藥名稱：AIC 649

研發公司：AiCuris

臨床階段：1期

AIC 649是一款滅活的副痘病毒（parapoxvirus），它能誘導免疫系統對病毒產生更強的反應。在土撥鼠動物模型中，它顯示出了有效的乙肝治療效果。目前，AiCuris正在一項1期臨床試驗中測試這款新葯在患者體內的效果。

新藥名稱：JNJ56136379

研發公司：Janssen Sciences

臨床階段：1期

JNJ56136379是一款衣殼組裝的調控劑，有潛力對乙肝病毒的複製產生抑制效果。在1項1期臨床試驗中，它的安全性、耐受性、葯代動力學都得到了驗證。

新藥名稱：HBV CpAM

研發公司：Assembly Biosciences

臨床階段：1期

CpAM是「核心蛋白別構修飾劑」（core protein allosteric modifiers）的縮寫，它有望在病毒生命周期的多個關鍵節點上調控核心蛋白。在臨床前的試驗中，Assembly已經證明，CpAM類藥物可以選擇性地抑制病毒抗原的產生。目前，它正處於1期臨床中。

新藥名稱：AB-423

研發公司：Arbutus Biopharma

臨床階段：1期

AB-423通過抑制核心蛋白的功能，來抑制病毒的複製。2016年，Arbutus公布了AB-423的臨床前數據。目前，它也已經進入了1期臨床。Arbutus認為這款在研新葯是一個開端，他們將繼續尋找衣殼組裝抑製劑。

5

HBsAg抑製劑

這類新葯干擾乙肝病毒表面抗原的生成。這類抗原對病毒進出肝細胞而言至關重要

新藥名稱：Rep 2139和Rep 2165

研發公司：Replicor

臨床階段：2期

Rep 2139是同類首款（first-in-class）的HBsAg抑製劑，它能干擾組成亞病毒顆粒的生化流程。在動物試驗與人類試驗中，該藥物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原，這一HBsAg水平的下降伴隨著免疫系統抗感染能力的重建。

Rep 2165是經過額外設計的Rep 2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，從而能放緩該藥物在肝臟中的累積。在臨床前試驗中，它的抗病毒能力與Rep2139相當。

新藥名稱：RO7020322（RG7834）

研發公司：羅氏（Roche）

臨床階段：1期

目前該藥物的具體機理還沒得到公開。

6

反義分子

這些分子能結合病毒的mRNA，防止它們進一步生成蛋白質

新藥名稱：IONIS-HBVRx（GSK3228836）與IONIS-HBVLRx（GSK33389404）

研發公司：Ionis Pharmaceuticals / 葛蘭素史克（GSK）

臨床階段：2期

這兩款新葯都由Ionis與GSK合作帶來。IONIS-HBVRx能減少乙肝相關的病毒蛋白的產生，從而抑制病毒感染與複製。這款新葯目前正處於2期臨床試驗中，治療初治慢性乙肝患者。IONIS-HBVLRx有著類似的機理，能夠減少乙肝相關蛋白的產生。它同樣處於2期臨床試驗階段。

7

疫苗

這些新葯能刺激免疫能力

新藥名稱：GS 4774

研發公司：GlobeImmune

臨床階段：2期

GS 4774是一款在研疫苗，能激活乙肝病毒特異的T細胞免疫反應，減少被乙肝病毒感染的細胞數。這款疫苗包括了一段融合蛋白，蛋白中有乙肝病毒的序列。這一序列在所有4種主要乙肝病毒中都存在。目前，這款疫苗正在2期臨床試驗中。研究人員想要觀察在乙肝初治患者群體內，它與TDF聯合使用，是否能取得比TDF單獨使用更佳的效果。

新藥名稱：INO-1800

研發公司：Inovio Pharmaceuticals

臨床階段：1期

INO-1800是一款整合了多種抗原的疫苗，可針對乙肝病毒的表面抗原和核心抗原。目前，Inovio正與羅氏合作，推進它在1期臨床階段的開發。該試驗的主要臨床重點是評估這款療法的安全性與耐受性。

新藥名稱：HB-110

研發公司：Dong-A Pharmaceutical / Genexine

臨床階段：1期

這款疫苗由兩家韓國企業帶來，1期試驗也已經完成。目前我們尚沒有更多關於這款疫苗的信息。

新藥名稱：TG1050

研發公司：Transgene

臨床階段：1期

TG1050表達有乙肝病毒的抗原。臨床前的試驗結果表明這款疫苗有能力誘發強效持久的免疫反應。在1期臨床試驗中，它的安全性得到了確認，安全委員會也推薦它繼續進行後續試驗。

新藥名稱：HepTcell

研發公司：Altimmune

臨床階段：1期

HepTcell是一款完全合成的多肽，有望使免疫系統直接針對多種乙肝病毒。它的設計能有效激活T細胞的免疫反應，而無需受到HLA的限制。目前，它正處於1期臨床階段，評估安全性與耐受性。

新藥名稱：TomegaVax HBV

研發公司：TomegaVax（近期被Vir Biotechnology收購）

臨床階段：臨床前

這款疫苗目前沒有公開太多信息。

8

先天免疫防禦通路

這些新葯能激活先天免疫系統

新藥名稱：GS 9620

研發公司：Gilead Sciences

臨床階段：2期

GS 9620是一款口服的TLR7激動劑。這類藥物可以增強對病毒特異的免疫反應，起到長久的疾病控制功效。這款藥物也能被用於治療其他病毒感染。

新藥名稱：RO6864018（RG7795，ANA773）

研發公司：羅氏

臨床階段：2期

在口服後，這款新葯能快速轉變為TLR7激動劑RO6871765，增強免疫能力。在早期的臨床試驗中，RO6871765的安全性、耐受性、以及葯代動力學得到了評估。目前，這款新葯的2期臨床試驗正在準備中。

新藥名稱：SB9200

研發公司：Spring Bank Pharmaceuticals

臨床階段：2期

SB9200有望治療慢性乙肝感染，並具有清除乙肝表面抗原的能力。它有望與直接作用的抗病毒藥物合用，起到更好的功效。

9

宿主作用通路

這類新葯可誘使細胞程序性死亡

新藥名稱：EYP001

研發公司：ENYO Pharma

臨床階段：1期

EYP001有特殊的FXR調控能力，有望減少cccDNA的儲量，抑制它的轉錄，並清除病毒蛋白。EYP001的毒理學研究表明了它的安全性。它處於1期臨床階段。與現有的病毒聚合酶抑製劑一起，它有望在6個月的治療後治癒乙肝。

新藥名稱：CRV 431（CPI 431-32）

研發公司：ContraVir Pharmaceuticals

臨床階段：臨床前

CRV 431能干擾被乙肝病毒「挾持」的特定宿主機制，影響病毒的複製。考慮到這款新葯影響了病毒生命周期里的多個關鍵節點，它有望有效對抗所有乙肝亞型。目前，這款新葯正在準備臨床試驗的申報。

我們祝願這些在研新葯能取得突破，早日攻克乙肝這道難關，為中國乃至全球的患者送上福音。

參考資料：

[1] 2017 Chronic Hepatitis Drug Pipeline

[2] 各個公司官方網站

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