祝賀！佔領封面！中國科學家1期同發4篇Cell

佔領封面！1期4篇論文！這期Cell中國科學家出了個「天王炸」！北京時間2017年7月27日Cell雜誌同期發表了4篇以中國的研究機構和高校為通訊單位的研究論文！其中來自中科院上海藥物所徐華強團隊的論文還以封面論文的形式發表。另外三篇論文分別來自清華大學顏寧團隊；浙江大學免疫所曹雪濤院士團隊；上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠、陳縈晅、洪潔、陳豪燕與美國密西根大學鄒偉平合作團隊；同一天中科院生物物理所王艷麗和章新政的合作團隊的文章在Cell網站在線發表。

徐華強研究員團隊破解GPCR信號轉導的磷酸化密碼

北京時間2017年7月27日晚，中國科學院上海藥物研究所、國家「千人計劃」特聘教授徐華強研究員團隊的突破性成果「Identification of Phosphorylation Codes for ArrestinRecruitment by G Protein-Coupled Receptors」（鑒定GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼）在Cell雜誌上以封面論文形式發表。

磷酸化視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高解析度三維結構

（藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為阻遏蛋白的結構；灰色和紅色球狀結構為細胞膜磷脂；深藍、藍和紅色小球所示為視紫紅質的磷酸化氨基酸；圖片來源：cell）

生命的功能是信號傳導密碼來體現或來執行的，比如我們遺傳的物質基礎是DNA，它貯藏了我們生命的各種密碼，其中最基本的一種是20種氨基酸編碼。

同樣地，G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的蛋白質家族，由800多個成員組成，在細胞信號轉導中發揮非常關鍵的作用。此外GPCR是目前最成功的藥物靶標，迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點。GPCR作為細胞信號轉導的「信號兵」，是通過下游G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路轉導跨膜信號。

當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白調節第二信使產生，進而「開放」下游信號傳導。GPCR信號通路需要「開」與「關」來調節，而「關」的信號就是由GPCR磷酸化密碼來決定的。因此，鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼乃是當今細胞信號傳導領域最重要的一個科學問題。

為了「關閉」這一信號，GPCR激酶（GRK）將GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化隨即激活阻遏蛋白並與之形成緊密結合為複合物，進而介導信號「關閉」。因此，阻遏蛋白與GPCR的結合是協調整合GPCR下游信號網路的關鍵，而GPCR的尾部磷酸化則是破解GPCR招募並結合阻遏蛋白難題的關鍵密碼。

徐華強研究員領銜國際交叉團隊經過聯合攻關，利用世界上最強X射線激光，成功解析磷酸化視紫紅質（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）複合物的晶體結構，攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。這項工作是徐華強合作團隊繼續他們發表在2015年《自然》（Nature）雜誌里程碑式研究的又一重要突破。

據悉，徐華強領銜的交叉團隊在2015年利用X射線自由電子激光技術，率先在《自然》雜誌發表了視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構。該結構是繼2011年人β2腎上腺素受體與Gs蛋白複合物晶體結構獲得解析後首個GPCR與Arrestin複合物的完整複合體結構，為揭示兩者間的相互作用奠定了結構學基礎。

然而，GPCR與Arrestin的相互作用依賴於GPCR尾端氨基酸殘基的磷酸化來介導，由於該結構不包含視紫紅質尾部的高解析度結構，因此GPCR通過其尾部磷酸化進而招募arrestin的分子機制仍然未知。

這篇文章不僅提供了視紫紅質和阻遏蛋白複合物整體組裝的結構信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募並與阻遏蛋白結合，同時發現該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。

顏寧研究組發表電鰻激活態電壓門控鈉離子通道結構

Structure of the Nav1.4-β1 complex from electric eel

清華大學生命學院、結構生物學高精尖創新中心顏寧研究組在《細胞》（Cell）期刊在線發表題為《來自電鰻的電壓門控鈉離子通道Nav1.4-β1複合物結構》（Structure of the Nav1.4-β1 complex fromelectric eel）的研究論文，首次報道了帶有輔助性亞基的真核生物電壓門控鈉離子通道複合物可能處於激活態的冷凍電鏡結構。該成果是電壓門控離子通道（voltage-gated ion channel）的結構與機理研究領域的一個重要突破。

電壓門控鈉離子通道Nav1.4-β1複合物結構示意圖

在該最新研究中，顏寧研究組首次報道了真核鈉通道複合物Nav1.4-β1的冷凍電鏡結構，整體解析度達到4.0 ?，中心區域解析度在3.5 ?左右，大部分區域氨基酸側鏈清晰可見。該蛋白來自於電鰻（Electrophorus electricus），它具有一個特化的肌肉組織稱為電板（electroplax），在受到刺激或捕獵時能夠放出很強的電流；電流產生的基礎即為鈉通道的瞬時激活。因而該器官富集鈉通道，其序列與人源九個亞型中的Nav1.4最為接近，因此命名為EeNav1.4。值得一提的是，電鰻中的鈉通道正是歷史上首個被純化並被克隆的鈉通道，已經具有半個世紀的研究歷史，是鈉通道功能和機理研究的重要模型，因此該蛋白一直以來也是結構生物學的研究熱點。

在本研究中，研究組成員利用特異性的抗體從電鰻的電板組織中提純出Nav1.4-β1複合物，通過對純化條件和制樣條件的不斷摸索和優化，獲得了性質穩定且均一的蛋白樣品，並進一步製備出優質的冷凍電鏡樣品，最終利用冷凍電鏡技術解析出其高分辨三維結構。與此前解析的鈉通道NavPaS相比，該結構展示了三大新的結構特徵：

1）該結構中帶有輔助性亞基β1，首次揭示了輔助性亞基與α亞基的相互作用方式；

2）本論文提出了一個解釋鈉通道快速失活的新的變構阻滯機制；

3）該結構特徵與預測的激活態基本吻合，極有可能揭示了首個處於開放狀態的真核鈉通道的結構。

曹雪濤教授課題組深入發掘干擾素抗病毒效應的信號通路

Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity

浙江大學感染與免疫研究中心曹雪濤院士團隊最新發現，甲基轉移酶SETD2能夠顯著增強幹擾素的抗病毒效應，從而促進機體對各類病毒的抵抗能力。干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質，在防禦病毒感染、調控免疫系統方面發揮關鍵作用。而甲基化轉移酶則是通過調控組蛋白甲基化參與多種免疫應答過程與免疫性疾病的發生。

課題組以特異性敲除肝細胞中SETD2基因的乙肝小鼠為模型證實，SETD2能顯著增強幹擾素抑制HBV體內複製的效應。具體而言，SETD2直接調節STAT1的甲基化，加強STAT1的磷酸化以及其抗病毒的細胞反應。此外，SETD2還能選擇性地激活一些干擾素刺激基因（ISG），從而直接促進這些具有抗病毒作用基因的轉錄活化和表達。

這一研究揭示了SETD2直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機制，深入發掘了干擾素抗病毒效應的信號通路，為抗HBV等病毒藥物的開發提供了新的靶標。

房靜遠教授等聯合課題組發現腸道微生物抑制癌細胞死亡

Fusobacteriumnucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy

7月27日，來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科的房靜遠教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國密西根大學鄒偉平教授在Cell期刊上聯合發表了一項研究。研究表明，一種細菌與結腸直腸癌的複發和預後不良有關。他們發現，腸道中的具核梭桿菌可以阻止化療引起的癌細胞凋亡過程。

結腸直腸癌是全球發病率第三的常見癌症，也是導致癌症相關死亡的第二大原因。最常用於治療結腸直腸癌的兩種藥物通過抑制癌細胞的酶活性或阻止腫瘤細胞生長發揮作用。但細菌能夠使癌症對這些藥物產生耐受性。

通常情況下，化療會誘導腫瘤細胞凋亡，但有些癌細胞能通過激活一種名為自噬的細胞存活機制，避免化療引起的細胞凋亡。自噬活躍使癌症對化療產生耐受性。具核梭桿菌能夠靶向作用於TLR4和MYD88天然免疫信號並抑制兩種microRNAs的表達，這些microRNAs的喪失會激活自噬，從而使腫瘤細胞能夠避免化療誘導的細胞凋亡。測量和靶向具核梭桿菌及其相關途徑將為臨床管理提供有價值的見解，並可改善結腸直腸癌患者的預後。

圖片來源：Cell

王艷麗與章新政課題組解析RNA靶向「魔剪」CRISPR

The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a

圖片來源：Cell

值得一提的是，同日，Cell雜誌還在線發表了中科院生物物理所王艷麗研究員課題組與章新政研究員課題組合作完成的題為「The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a」的論文。

王艷麗研究員（右）與章新政研究員（左）（圖片來源：中科院生物物理所官網）

Cas13a是2類VI-A型CRISPR-Cas系統中的RNA導向的RNA核糖核酸酶，能夠降解入侵的RNA，在RNA技術中具有潛在的應用。為了理解Cas13a是如何被激活來切割RNA的，研究人員解析了Leptotrichia buccalis（Lbu）中Cas13a結合crRNA和其目標RNA的晶體結構，以及LbuCas13a-crRNA複合物的冷凍電鏡結構。

研究發現，與目標RNA結合後，Cas13a蛋白和crRNA出現了顯著的構象變化。Guide-target RNA duplex的形成觸發了HEPN1域向HEPN2域移動，激活了Cas13a蛋白的HEPN催化部分（catalytic site）。隨後，Cas13a以一種非特異性的方式進行目標RNA的切割。這些發現揭示了VI型CRISPR-Cas系統中的Cas13a是如何預防RNA噬菌體的，並為其作為一種RNA操縱工具的發展奠定了基礎。

圖片來源：Cell

Cas13a先前被稱為C2c2。2016年6月，CIRSPR先驅張鋒團隊在Science雜誌上發表了題為「C2c2 is a single-componentprogrammable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector」的論文，首次描述了這一RNA靶向的CRISPR酶。CRISPR-Cas13a/C2c2能夠用於切割細菌細胞中特定的RNA序列。與DNA靶向的CRISPR酶不同（如Cas9和Cpf1），Cas13a在切割它的意向RNA目標後依然能夠保持「活躍」，會繼續爆發性式地切割其它非目標RNA。張鋒實驗室的科學家將這種現象稱為「collateralcleavage」。

2016年9月，CRISPR「女神」Jennifer Doudna團隊在Nature雜誌了發表了題為「Two distinct RNase activitiesof CRISPR-C2c2 enable guide-RNA processing and RNA detection」的論文。他們提出，將Cas13a的「collateral cleavage」活性用於RNA檢測。

今年4月，張鋒研究組又在Science雜誌發表了題為「Nucleic acid detection with CRISPR-Cas13a/C2c2」的論文。研究描述了Cas13a/C2c2如何「變身」高度靈敏的「探測器」：能夠指示出目標RNA或DNA分子中單分子的存在。這一新工具被研究者們授予了SHERLOCK（神探夏洛克）的稱號。他們認為，有一天，這一技術可能被用於應對病毒和細菌爆發，監測抗生素耐藥性以及檢測癌症。

結語

Cell一期也就發表十篇研究文章，這種情況是前所未有、非常振奮人心的。探索君一直堅持統計中國科學家發表CNS文章的狀況（詳見探索網站的生物探索CNS季報），如今一個季度的名單是越來越長，16年施一公Science同期發表「背靠背」文章；清華與同濟Nature同期聚焦生命起初的基因表達調控。到今年出現了Science以特刊的形式報道了釀酒酵母基因組的重新設計與建造，該特刊7篇研究長文中4篇來自中國。而CNS上並非特刊形式，同期入選4篇中國科學家的文章真正體現了中國的生命科學領域正在飛速向前。

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