Cell封面：上海藥物所破解GPCR信號轉導的磷酸化密碼

磷酸化視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高解析度三維結構（藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為阻遏蛋白的結構；灰色和紅色球狀結構為細胞膜磷脂；深藍、藍和紅色小球所示為視紫紅質的磷酸化氨基酸。圖片來源：徐華強課題組）

中國科學院上海藥物研究所研究員、國家「千人計劃」特聘教授徐華強領銜的國際交叉團隊經過聯合攻關，再次利用世界上最強X射線激光，成功解析磷酸化視紫紅質（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）複合物的晶體結構，攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。該項突破性成果於7月28日以封面文章形式發表於國際學術期刊《細胞》（Cell），上海藥物所是第一完成單位。該項工作是徐華強合作團隊延續發表在2015年《自然》（Nature）雜誌里程碑式研究的又一重要突破。

生命的功能是信號傳導密碼來體現或來執行的，比如遺傳的物質基礎是DNA，它貯藏了生命的各種密碼，其中最基本的一種是20種氨基酸編碼。同樣，GPCR信號通路需要「開」與「關」來調節，而「關」的信號就是由GPCR磷酸化密碼來決定的。鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當今細胞信號傳導領域最重要的一個科學問題。

GPCR是目前最成功的藥物靶標，迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點。GPCR作為細胞信號轉導的「信號兵」，是通過下游G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路轉導跨膜信號。當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白調節第二信使產生，進而「開放」下游信號傳導。為了「關閉」這一信號，GPCR激酶（GRK）將GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化，就會激活阻遏蛋白並與之形成緊密結合複合物，進而介導信號「關閉」。因此，阻遏蛋白與GPCR的結合是協調整合GPCR下游信號網路的關鍵，而GPCR的尾部磷酸化則是破解GPCR招募並結合阻遏蛋白難題的關鍵密碼。

徐華強領銜的交叉團隊在2015年利用X射線自由電子激光技術，率先在《自然》雜誌發表了視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構。該結構是繼2011年人β2腎上腺素受體與Gs蛋白複合物晶體結構獲得解析後，首個GPCR與Arrestin複合物的完整複合體結構，為揭示兩者間的相互作用奠定了結構學基礎。然而，GPCR與Arrestin的相互作用依賴於GPCR尾端氨基酸殘基的磷酸化來介導，由於該結構不包含視紫紅質尾部的高解析度結構，因此GPCR通過其尾部磷酸化進而招募arrestin的分子機制仍然未知。此次發表於《細胞》的文章不僅提供了視紫紅質和阻遏蛋白複合物整體組裝的結構信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募並與阻遏蛋白結合，同時發現該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。

該項目由徐華強和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導完成。項目合作機構遍布全球，包括加拿大多倫多大學、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學中心、斯坦福大學、德國漢堡超快成像中心、加州大學洛杉磯分校、南加州大學、上海科技大學和范德堡大學等。

該研究獲得國家「重大新葯創製」重大專項、973、中科院戰略性先導科技專項以及國際項目等基金的資助。

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