未止科技：新研究告訴你原來人體細胞的DNA是這樣摺疊的！

你知道嗎，每個人類細胞里都有一條長達2米的DNA - 如果把我們身體里所有的DNA都鏈接起來，足夠從地球伸展到冥王星了！那麼問題就來了：小小的細胞只有幾百到幾千立方微米的體積，這麼長的DNA是怎麼「放」進去的？長期以來，這一直是一個生物學界的未解之謎 - 而理解DNA的摺疊以及三維組織結構，是遺傳學進步的重要基礎。

近日，來自美國Salk研究所的科學家利用新型ChromEMT技術，歷史上首次在細胞中觀測到了人類染色質的3D結構。他們的觀察結果不僅改寫了教科書中的理論，而且為基因研究提供了更強的推動力。這項研究刊登在最新一期《Science》雜誌上 - 現在就跟隨未止科技小編來一探究竟吧！

自從沃森和克里克發現DNA的雙螺旋結構開始，科學家們一直在探索DNA是如何被摺疊到細胞核之中，以及它們是如何在細胞周期的各個階段被複制和表達。通過X射線和顯微技術，科學家們已經證明了DNA首先會纏繞在組蛋白（histone）上，形成核小體（nucleosome）- 它們直徑11納米，包含147bp DNA片段，是染色質的最小構成單位。核小體如同」一串珠子」一樣，繼續包裝和摺疊，形成不同直徑的染色質纖維（30、120、320納米等），直到最終形成完整的染色體（直徑1400納米），實現了高密度的DNA壓縮。

但最大問題是，沒有人在細胞中「看到」過這些直徑30納米到1000納米不等的染色質纖維。目前的研究方法，都是先將細胞分解，隨後用強力的化學物質處理DNA，最後分析DNA的摺疊結構。這種方法存在兩個弊端：首先，細胞被分解了，我們觀察到的並不是一個完整的圖像。其次，多種化學物質有可能損傷DNA結構，造成觀察結果由偏差。因此，現在教科書上普遍應用的三維DNA摺疊模型並不嚴謹，並未在一個完整的活細胞中進行過觀察和驗證。

論文第一作者Horng Ou說：「教科書上的染色體結構模型為何都是卡通圖像而不是實際照片呢？這其中是由原因的：現在的研究方法都是將染色質從細胞核中提取出來，然後在試管中進行處理 - 這可能與完整細胞中的觀察結果不符。所以，活體細胞中觀察染色質結構，是十分重要的。」

為了克服這些難題，尋找到最真實的DNA結構圖像，來自美國Salk研究所的Clodagh O』Shea教授開發出了一種名叫ChromEMT的顯微熒光成像技術，能夠在不損傷細胞完整性的情況下，對細胞減數分裂期和分裂間期的染色質進行高精度的成像。

這種神奇的技術是如何實現的呢？

O』Shea教授帶領團隊經過長期的篩選，發現了一種染料：在光線的操控下，它可以進行催化反應，生成一種金屬多聚體，為DNA表明披上一層「金屬外衣」。這些多聚體發出的信號，可以被電子顯微鏡捕捉到，從而能夠使我們看到DNA結構的圖像。但是，只有染料還不夠，科學家們還需要合適的電鏡設備來成像。在電鏡專家Mark Ellisman的幫助下，O』Shea教授由開發出了一種類似「X射線斷層掃描」的電鏡設備，能夠全方位調整電子束的角度，從而重新構建出一個完整的DNA三維圖像。結合染色質染料和電鏡設備，他們創造出了ChromEMT技術。

一切準備妥當，O』Shea教授馬上利用新技術，對兩種人類細胞染色質進行了觀察：包括染色質較為鬆散的分裂間隙，以及DNA密度較大的減數分裂時期（染色體在這個時期徹底成型）。

令人驚訝的是，他們並未觀察到任何教科書中提到的染色質高階結構 - 即核小體繼續壓縮形成的染色質纖維（>30納米）。

觀察結果顯示，不論是在分裂間期還是分裂期，這串「核小體珠子」並不會形成任何30nm、120nm或者320nm直徑的高階纖維結構。相反，它們會形成柔韌的、直徑5-24nm的鏈條。它們能夠自由彎曲，包裝組合，以形成更高級的壓縮形態 - 在分裂間期，它們靈活性更大；而在分裂期，它們就會擁有極高的密度。

這或許表明：基因組的表達差異並不是由高階的摺疊結構決定的，而是靠染色質的包裝密度。

藉助電鏡的3D重構技術，科學家們可以「親身進入」一個250 nm x 1000 nm x 1000 nm的染色質空間 - 就像玩遊戲一樣，他們可以用第一人稱視角在DNA上「環遊」- 這讓他們能夠分析染色質密度如何影響RNA聚合酶。

「我們的研究顯示，染色質其實並不需要形成各種尺寸的高階結構來適配細胞核。」O』Shea補充道，「包裝密度可以改變或者限制染色質的可觸及性（accessibility）。這提供了局部和整體的基礎，讓我們能夠深刻理解DNA序列、核小體以及基因修飾是如何被整合到細胞核中 - 從而實現基因組功能和活性的控制。」

來自美國生化成像和生物工程研究所的主管Roderic Pettigrew博士表示：」這項突破性的研究將徹底改變遺傳學和生物化學的教科書！它深度揭示了這些複雜的生物學結構是如何執行人體的精密功能。」

事實上，O』Shea教授的研究不僅僅是為基礎科研提供了基礎。他們相信，進一步的研究能夠探索癌症病毒和癌症突變是如何改變細胞DNA的組織結構，從而導致細胞生長不受控制。這樣一來，科學家們就可以去設計新的藥物，來操縱DNA的結構，從而讓癌細胞「回憶」起如何變回正常細胞。另外，我們也可以為細胞植入更多新功能，從而提高人類的健康狀況。

人類的進步少不了科學家們的默默奉獻，讓我們一起為他們點個贊吧！

參考資料：

http://www.salk.edu/news-release/salk-scientists-solve-longstanding-biological-mystery-dna-organization/

http://science.sciencemag.org/content/357/6349/eaag0025

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