不得癌症的大象，告訴人類神奇的抗癌方式

在抗擊疾病的征程上，科學家要關注的不僅是人類自己，其他動物也會給我們帶來啟示。例如，來自大象等動物的基因，有可能幫助人類攻克癌症。

撰文 Matthew Sedacca

翻譯 陸靜怡

審校 夏燁

圖片來源：Patrick Bouquet / Flickr

近年來，裸鼴鼠、大象和弓頭鯨引起了癌症研究者的注意。乍看之下，這三種動物幾乎毫無相似之處：裸鼴鼠這種嚙齒類動物住在地下；大象於陸地漫步；弓頭鯨在海中遨遊，但這三者確有相似之處。首先，它們的壽命都相對較長：裸鼴鼠可以活過三十歲，壽命比大多數同體型的物種長得多；有些大象最長能活七十年；弓頭鯨的平均壽命則長達兩個世紀。

其次，這三種動物基本都對癌症免疫。人們常常會忘記，動物和我們一樣，也在與癌症殊死搏鬥。近幾年，研究人員意識到，研究不同物種的癌症或許能有所收穫，這也開闢了一個名為比較腫瘤學（comparative oncology）的新領域。比如，一篇2015年的綜述中提到，狗患癌症的概率比人類高十倍，而裸鼴鼠、大象和弓頭鯨則「似乎能避免患癌症」。

研究人員認為，補全這張「患癌風險圖譜」能為癌症的遺傳基礎提供彌足珍貴的新見解。

弓頭鯨 圖片來源：維基百科

由動物理解疾病

科學家從寵物身上得來的數據已經證明，這種研究方法行之有效。研究者寫道：「給狗配種無意中形成了一種高危繁殖模式，通過這種方式生下的狗患上該品種特有疾病的幾率較大。」同時，許多純種狗的遺傳變異受限，降低了研究者找出癌症相關基因的難度。而且狗的壽命較短，生理機能也和人類相似。因此，想要評估針對癌症預防及治療的新研究方法是否有效，以狗為實驗對象效率更高。

杜克大學專攻癌症生物學的 Michael Kastan 教授說：「寵物（主要是狗）會因衰老患上腫瘤。近年來，學術界再次對此產生了興趣，因為這類癌症與人類癌症有很多共性。」一項2013年的研究得出結論：犬類乳腺癌與人類乳腺癌的相似之處證明，以犬類為模板篩查某些癌症並識別其生物標誌物是可行的。

2013年出版的《共病時代》（Zoobiquity）也許會讓有意探索癌症風險圖譜的研究者深受鼓舞。其作者 Barbara Natterson-Horowitz 是加利福尼亞大學洛杉磯分校的心臟病學家。她認為，研究人員應該通過進化的視角，由類人物種入手，尋找治療疾病的方法。Natterson-Horowitz 認為，獸醫和醫生各干各的、缺少合作，這並不明智，因為動物和人類會受到許多相同疾病——尤其是各類癌症的困擾。

Natterson-Horowitz 還在書中寫道：「美洲虎有患乳腺癌的風險，而且可能攜帶 BRCA1基因。包括很多有德系血統的猶太人在內，BRCA1基因攜帶者都屬於乳腺癌高危人群。」她還表示，動物也會得其他類型的癌症，比如圈養犀牛會得白血病，受皮膚癌困擾的動物更是種類繁多。因此，如果醫生、獸醫和野生動物學家通力合作，也許能幫我們加深對這些疾病的理解，「甚至還可能找到治療的方法」。

幾十年來，納巴黴素一直用於預防器官移植排斥，圭爾夫大學安大略獸醫學院正在進行臨床試驗，測試這種藥物能否用來治療犬類，預防骨肉瘤這種極為兇險的骨癌擴散。研究人員希望，這些療法最終能幫助飽受折磨的骨肉瘤患者。

大象不患癌的秘密

研究某些物種不會患癌的原因同樣有用。進化生物學家 Vincent Lynch 認為，理解流行病學家 Richard Peto 於1977年提出的「佩托悖論」（Peto』s Paradox）是解決問題的關鍵。因為癌症是由有害的基因突變導致的，所以細胞越多，基因突變的幾率越高。由此推論，比起小白鼠等壽命短的小型多細胞動物，大象等壽命長的大型多細胞動物患癌的風險應該較高，然而事實卻正好相反。舉例來說，大象的細胞數量是人類的一百多倍，其癌症發病率卻僅為5%，相比之下，人類的癌症發病率卻高達20%~25%（不包括因吸煙等原因而患癌風險上升的人）。

為了解開這個悖論，Lynch 和同事開始比較大象等不易患癌的大型動物和蹄兔（一種類似豚鼠的動物）等易患癌的小型動物的基因組。蹄兔看似與大象毫無關聯，但卻是現存物種里與大象親緣關係最近的。在2016年發表於eLife的研究中，Lynch 和同事發現，大象雖然體型龐大，但卻額外進化出了19個被稱為「抑癌大師」的TP53基因，這或許是大象能破解佩托悖論的部分原因。研究者認為，這對預防癌症至關重要，因為TP53基因能殺死特定細胞，來應對 DNA 損傷等多種刺激。體型比大象小得多的蹄兔只有一個TP53基因（人類也只有一個）。

Lynch 推測，這些額外的TP53基因也許能縮短細胞修復各種 DNA 損傷的時間，讓細胞在程序性死亡之前重獲新生，從而降低基因突變的可能性。「你不能跳出進化的框架理解生物學，」Lynch 說，「我們也在推進進化思維在醫學中的應用。比較腫瘤學是一個分支學科，在這個領域，我們必須先理解各個物種的進化歷程，才能理解癌症等生理過程。」

研究裸鼴鼠和盲鼴鼠的羅切斯特大學的生物學家 Vera Gorbunova 對此表示贊同。在2013年發表於Nature的一項研究中，Gorbunova 及其共同作者發現，一種裸鼴鼠細胞分泌的糖——透明質酸也許能解釋該物種為什麼能免受癌症困擾。裸鼴鼠體內的透明質酸分子比人類和其他哺乳動物的要大，含量也多得多。這明顯是因為，這種「黏糊糊」的物質能讓它們的皮膚鬆弛而有彈性，讓終生在地下挖洞的裸鼴鼠十分受用。研究者懷疑，高濃度的透明質酸或許一直都在抑制細胞快速分裂、防止細胞過剩，抑制癌細胞的生長和擴散，從而起到抗癌的作用。Gorbunova 說：「我們或許能制定出策略，想辦法讓癌症易感者分泌更多透明質酸。」

將大象的抗癌機制應用於人體似乎已曙光初現。研究人員已經開始把來自大象的更多TP53注入人體細胞內。Lisa Abegglen 是猶他大學的基因學家、進化醫學的支持者，在近期研究中，她和同事已經成功合成了許多TP53基因，並將其注入人類細胞。人類細胞接納了人工合成的TP53基因，且在研究人員觸發 DNA 損傷後，人類的細胞死亡量有所增加，這能防止癌細胞擴散。

研究人員承認，將這些研究成果轉化為治療各種癌症的方法還需要數年時間，更別說預防癌症了。但研究者樂觀地認為，或許能從抗癌動物身上找到攻克癌症的方法。Abegglen 說：「目前為止，我們明白了一件事，那就是所有物種都已經進化出了獨特的御癌機制。大象的基因能在人類細胞中正常工作，簡直不可思議，但事實就是如此，真是太酷了！」

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