阿爾茲海默症專題：一場與時間對抗的戰爭，我們有多少把握？

生物探索

編者按

「老有所依」「含飴弄孫」「朱顏鶴髮」是很多人希望垂暮之年擁有的狀態。可惜，伴隨著年老，身體機制、免疫能力、器官功能等都會衰退，很多疾病會趁機而入。這其中，也包含了迄今為止尚無治療對策的阿爾茲海默症（AD）。本專題針對AD概況、最新學術進展、藥物研發動態3個模塊進行了整理，方便大家對這一疾病深入了解。

阿爾茲海默症是造成老年痴呆的主要原因，是讓科學家、醫生都之頭疼、嘆息的一種疾病。患者常常得不到及時的護理和必要的關愛，而且診斷、治療手段有限。

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關於AD概況

什麼是阿爾茲海默症？

阿爾茲海默症（AD）是一種伴隨年齡增長而出現的一種慢性神經衰退疾病，是老年性痴呆最常見的疾病種類，約佔痴呆病因的60-70%。在高收入國家，老年性痴呆症是引發死亡的第五大病症，但是它卻是最「昂貴」的疾病。有學者認為，它比癌症更可怕。

隨著老齡化人口的增加，預計2030年，AD患者人數將增加至7000多萬。屆時，將不僅僅只是患者及其家庭的疼痛，還會給社會造成大量的醫療成本和負擔。遺憾的是，我們尚沒有找到有效減緩、治療AD的藥物和手段。相比於癌症，阿爾茲海默症的研究落後了25年。

為什麼會生病？

老年性痴呆症是老年人殘疾、依賴他人的主要原因之一，但是它並不是年老的正常情況。也就是說「年老」≠「痴呆」。

關於阿爾茲海默症的致病原因一直在研究中，涉及很多因素，例如遺傳、外傷、病毒感染、其他疾病等等。對致病機制研究顯示，AD主要是大腦和特定皮層下的神經元和突觸受到損傷，導致大腦功能區域萎縮，從而表現出智力下降、記憶減弱、語言退化等癥狀。

已有的研究表明，阿爾茲海默症的主要病理特徵是老年斑和神經元纖維纏結。其中老年斑是β-澱粉樣蛋白（Aβ）沉澱造成，而神經元纖維纏結由Tau蛋白過度磷酸化造成。Aβ在到大腦過度產生，聚集成寡聚體後再進一步形成Aβ纖維，引發神經元突觸功能障礙、Tau蛋白過度磷酸化和繼發炎性反應，導致神經元變性死亡，最終導致痴呆。

癥狀有哪些？

老年痴呆症對患者的影響並不相同，取決於患病形式和患者個體差異。阿爾茲海默症因為起病隱襲、多發於中老年群體，很多患者及其家屬並不清楚真正生病的時間，其各階段患者的典型癥狀如下：

生病初期：健忘；時間感、判斷力喪失；對一些基本的日常生活技能表示迷茫和無措；迷路……值得注意的是，這一階段常常被患者及其家屬忽視。

生病中期：記憶進一步受損；時空感能力衰退；溝通障礙增加；不能獨立進行室外活動；情緒紊亂、易反覆提問……

生病晚期：患者近乎晚期依賴他們護理；記憶嚴重衰退；大小便失禁、四肢僵硬……

如何對待痴呆患者？

迄今為止，FDA僅批准了5個用於改善癥狀的藥物，包括4個乙醯膽鹼酯酶（AChE）抑製劑（他克林（副作用過大，如今已不用）、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和1 個天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）。另外，我國自行研製用於治療AD的天然藥物石杉鹼甲(huperzine A,商品名：雙益平) 已在我國臨床上應用。

AD多發於中老年群體，除了必要且及時的治療、護理之外，家屬和社會需要多給予跟多的耐心、關愛和陪伴。

科學家們認為對待老年性痴呆症最理想的醫護方式是預防，做到哪怕不能根治也至少能延緩疾病的時間和嚴重程度。對於一些慢性疾病，例如糖尿病、高血壓、肥胖、抑鬱等疾病的致病因素多加註意和避免。另外，規律的鍛煉、愉悅的心情、戒煙戒酒……都是預防老年痴呆的良好生活方式。

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關於最新進展

8萬例的全基因組關聯研究印證阿爾茲海默症是免疫病

一個國際合作組織對85000個受試者的DNA進行分析，在阿爾茲海默病全基因組關聯研究中發現了三個新的基因變異，這些基因變異均指向大腦的免疫細胞。（詳細）

華人科學家發現阿爾茲海默症的源頭或可追溯到出生前

來自加拿大不列顛哥倫比亞大學（University of BritishColumbia）的宋偉宏教授團隊和重慶醫科大學附屬兒童醫院的李廷玉教授團隊，在阿爾茲海默病開始的時間這個問題上，有了最新的驚人發現：如果胎兒或新生兒沒有獲得足夠的維生素A，導致阿爾茲海默病的生物化學反應可能在嬰兒還在子宮內或剛出生後就開始了。

大腦「清道夫」過度活躍，加劇老年痴呆

小膠質細胞是大腦中的吞噬細胞，負責清除受損的神經細胞、毒性蛋白等有害物質。然而，最新研究證實，功能紊亂的小膠質細胞在清除β-澱粉樣蛋白的同時，還會過度吞噬神經突觸。這一作用會導致阿爾茲海默症等神經衰退性疾病發生和惡化。（詳細）

新研究發現：阿爾茲海默病患者大腦中存在更多細菌！

來自英國的研究人員使用第二代測序（NGS）檢查阿爾茲海默病患者屍檢大腦中的細菌。他們發現，與健康的大腦相比，阿爾茲海默症患者大腦細菌水平和菌種比例存在差異。這意味著細菌感染和大腦炎症可能在阿爾茲海默病的發生髮展中具有一定作用。

Nature子刊：加重阿爾茲海默症和帕金森病的竟是同樣的酶

阿爾茲海默症和帕金森病是不一樣的。它們影響著大腦的不同區域，遺傳和環境的危險因素也明顯有區別。但是最新一篇研究卻表明，這兩種神經退行性疾病在生化水平上相似的地方：都會因AEP切割粘性蛋白而形成更容易聚集成團、毒性更大的片段。抑制AEP的切割能減緩病情。

Nature子刊：分析了4萬人基因數據，科學家發現延緩AD發生的重要基因

來自於華盛頓大學、西奈山伊坎醫學院的研究團隊給4萬多人做了生存分析（survival analysis，一種研究個體存活概率與時間之間的關係的分析方法），發現一個叫做PU.1 蛋白的低表達，竟然可以延緩AD的發病時間。

專訪中國科大申勇教授：血檢可診斷早期阿爾茲海默症

近日，來自中國科大申勇教授課題組聯合多國研究小組發現了一種或能用於早期診斷阿爾茲海默症的生物標誌物——BACE1，檢測血液中BACE1的活性可以在早期臨床階段，即輕度認知損傷狀態（MCI）預測AD的發生及發展。（詳細）

控制糖分攝入新理由——高血糖易導致阿爾茲海默病

高血糖症是糖尿病和肥胖的一大特徵。有許多研究表明，糖尿病患者發展為阿爾茲海默病的風險更高，那麼高血糖與阿爾茲海默病之間是否存在關聯？近日，來自自巴斯大學和倫敦國王學院的研究發現，一種在免疫功能和胰島素調節中起重要作用的酶在阿爾茲海默病早期會出現與高葡萄糖相關的損傷。（詳細）

被污染的大腦！證據顯示「臟」空氣或引發阿爾茲海默氏症

吸入超微顆粒污染物已被確定是一種健康風險，因為它能夠引發諸如哮喘、肺癌等疾病，最近甚至還發生了引發心臟病的案例。而且，越來越多的證據表明它還能傷害大腦，加速認知老化，甚至可能增加阿爾茲海默氏症及其他痴呆症的患病幾率。

Nature子刊：阿爾茲海默病竟是腸道微生物在作祟？

腸道微生物能夠與大腦相互作用，形成腸-腦軸系統，並在情緒、精神和神經退行性疾病中扮演著重要角色。近日，瑞典隆德大學的一項研究表明，腸道細菌可以加速阿爾茲海默病的發展。（詳細）

Nature：阿爾茲海默症需要細分亞型來對待

來自於美國國立衛生研究院和英國倫敦大學神經學研究所的研究人員通過聯合研究發現阿爾茲海默病亞型和大腦中不同原纖維形成的類型和之間的密切關係。（詳細）

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關於候選藥物

阿爾茲海默症藥物研發可謂「哀鴻遍野」，是研發失敗率最高的疾病領域之一。

2002年到2012年，新葯研發人員總共嘗試了244種化合物，並啟動了413項臨床試驗。最終，只有1款藥物（美金剛）獲批，失敗率高達99.6%，遠高於癌症新葯的研發失敗率（81%）。

但是，科學家們並沒有停止腳步，因為患病人數龐大、有效治療藥物空缺。有數據推測，推遲五年發病，將減少三分之一的患者數量。所以，任一延緩痴呆症藥物的問世，都將是生物醫藥領域的巨大驚喜！

根據一項2017年1月對所有在clinicaltrials.gov註冊的臨床試驗的統計，截止2017年5月1日，共有105種針對阿茲海默病的在研新葯處於臨床試驗階段，其中處於3期的有28種藥物共42項試驗，處於2期的有52種藥物共68項試驗，處於1期的有25種藥物共29項試驗。

參照醫藥魔方統計數據，國外目前處於研發後期的抗AD藥物共有18款，具體見下表格1。而在中國，目前在研的新葯有6款，包括中藥、天然產物和化葯（詳見表格2）。

表格 1

表格2

熱門靶點一：β-澱粉樣蛋白裂解酶（BACE）

在改變疾病進程的藥物中，β澱粉樣蛋白裂解酶（BACE）抑製劑是最常見的種類。目前共有10項驗證BACE抑製劑的2期或3期臨床試驗正在進行中。

Verubecestat是首個進入臨床Ⅲ期的BACE1抑製劑，抑制BACE1酶活性，降低β-澱粉樣蛋白含量，用於治療輕中度和前驅癥狀性阿爾茲海默症。針對Verubecestat臨床Ⅲ期試驗，默沙東啟動了兩個項目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019）。

但是遺憾的是，2月14日，默沙東官宣布將終止阿爾茲海默症新葯Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗EPOCH，該項目旨在驗證Verubecestat藥物治療輕中度老年痴呆的療效，現在卻被認定「幾乎不可能得到一個積極的臨床結果」。

目前，APECS項目（治療尚未出現癥狀的AD高危患者）將繼續進行，預計2019年2月能夠得到臨床數據。

禮來/阿斯利康：AZD3293

禮來紮根攻克阿爾茲海默症已有近30年歷史。2016年，旗下被寄予厚望、靶向β-澱粉樣蛋白的Solanezumab臨床床Ⅲ期卻最終失敗，但是禮來卻沒有放棄AD領域的布局。禮來與阿斯利康合作，繼續開發BACE抑製劑AZD3293，它正處於兩項3期臨床試驗中。

熱門靶點二：β-澱粉樣蛋白

百健：aducanumab

Aducanumab是百健研發的靶向β-澱粉樣蛋白的特異性單克隆抗體，被業內人士認為最有望成功的抗AD新葯，用於治療輕度/前期的阿爾茲海默症患者。2015年8月，兩項III期臨床研究在全球多個國家展開。

AC Immune/基因泰克：crenezumab

Crenezumab是瑞士的生物技術公司ACImmune與羅氏子公司基因泰克合作開發的單克隆抗體，可以靶向不同形式的澱粉樣蛋白。目前正處於臨床III期階段。

熱門靶點三：Tau蛋白

2017年年初，艾伯維（AbbVie）宣布針對抗體藥物ABBV-8E12開展兩項臨床Ⅱ期試驗。ABBV-8E12最早是由C2N Diagnostics研製並授權給艾伯維的，它通過特異性結合非正常摺疊的Tau蛋白，達到清除纖維纏結恢復神經正常功能的目的。臨床Ⅱ期試驗旨在評估該抗體是否能夠改善AD患者的認知能力以及進行性核上性麻痹患者的運動和協調能力。

AXON Neuroscience：AADvac1

AADvac1的AXONNeuroscience公司研發的首個旨在通過修飾tau蛋白治療阿爾茲海默症及其他Tau蛋白引發疾病的疫苗。AADvac1可激發身體產生抗體來針對病變Tau蛋白。目前，該疫苗已經進入臨床Ⅱ期。

其他在研藥物

Neurotrope：bryostatin

Neurotrope研發的bryostatin是一種最早從海洋浮游生物中提取出來的化合物，它通過激活大腦中一種激酶PKC，保護神經細胞，並刺激神經突觸生長，從而保護AD患者的大腦功能免受老年斑的損害，甚至逆轉已經造成的傷害。目前，bryostatin處於臨床Ⅱ期。

vTv Therapeutics：Azeliragon

Azeliragon是一個選擇性的RAGE受體小分子抑製劑。RAGE受體表達在神經系統內的多種細胞上，包括膠質細胞，它被認為與阿茲海默病患者腦內的炎症反應和氧化壓力有關。此外，RAGE還能與β澱粉樣蛋白的寡聚物結合後引起對神經細胞的毒性。因此，RAGE小分子抑製劑通過降低腦內炎症反應和減少β澱粉樣蛋白的毒性的雙重機制發揮作用。目前，臨床Ⅲ期研究正在進行中。

End

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