Cell：一個基因變異竟然和五種血管疾病都相關

全基因組關聯研究已經將在染色體6p24上常見的遺傳變異和五種血管疾病：冠狀動脈疾病、偏頭痛、頸動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓相聯繫起來。然而，目前尚不清楚這種多態性如何影響這麼多疾病的風險。在7月27日的Cell雜誌上，研究人員揭示了這種DNA變異如何提高被稱為內皮素-1（EDN1）的基因活性，EDN1會促進血管收縮和動脈硬化。

通訊作者之一，Broad研究所的心臟病專家Sekar Kathiresan說：「我們研究的主要價值是指出了內皮素-1對於血管收縮的多種血管疾病的重要性。我們還展示了如何在細胞里通過基因組編輯來識別多種疾病的核心基因。」

20萬人數據找到這個心血管疾病重要SNP

Kathiresan和第一作者Rajat Gupta在近20萬個人中使用來自(CARDIOGRAM)冠狀動脈疾病(C4D)遺傳學聯盟和1000基因組項目的數據，研究遺傳變異與冠狀動脈疾病和心肌梗死相關增加的風險。具體來說，他們關注的是單核苷酸多態性（SNP）。

分析顯示一個在染色體6p24上，EDN1基因很遠距離之處，叫做rs9349379的 SNP是心血管疾病的最強危險因素。從英國Biobank中112338個歐洲血統的人的額外分析顯示，rs9349379為G的等位基因的一種具體形式，在這些人中佔36%，與冠狀動脈疾病的風險增加有關。

CRISPR基因編輯證明該變異調節遠距離EDN1基因

研究人員在人的多能幹細胞中，利用CRISPR/Cas9基因編輯刪除DNA的rs9349379小區域，然後將這些未成熟的細胞轉換成血管細胞，研究rs9349379對遠距離的EDN1基因的活性影響如何。重要的是，從99名健康人的血樣分析表明，在rs9349379為G的等位基因和較高水平的大內皮素-1（ET-1，EDN1基因前體蛋白產品）相關。

過去的研究表明，ET-1在人類是最有效的，最持久的血管收縮物質，它促進動脈內斑塊的發展。因為rs9349379增加ET-1的產生，這種基因變異可以解釋冠狀動脈疾病患者偏頭痛、頸動脈夾層、肌纖維發育不良、高血壓的共同發生。然而，需要進一步的研究來探索這種可能性。此外，未來的工作需要了解到底rs9349379是如何調節EDN1基因活性的，因為有大的物理距離將它們分開。

篩選到這個基因變異的臨床意義和正確觀點

從臨床的角度來看，研究結果表明，篩選rs9349379可以提高血管疾病風險評估，以及預防和治療策略。此外，研究結果提示了靶向ET-1可能在如冠狀動脈疾病、偏頭痛、頸動脈夾層、肌纖維發育不良、高血壓疾病的治療中是有用的。

然而，必須指出的是，心臟病發作的風險取決於遺傳因素和生活方式的選擇。Kathiresan說：「我們提出了一個遺傳風險因子，但不是一個可以預測誰會得心臟病，誰不會得的多態性。」這項工作的最大價值是指出了內皮素-1是多種血管疾病的核心基因。

參考資料

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