腸道細菌可能增強或阻礙抗PD-1藥物的反應

在眾多的健康相關因素中，微生菌群已經引起了極大的關注。且已被列為影響（積極或消極）免疫療法反應的潛在因素。在黑色素瘤免疫檢查點阻斷療法（特別是抗–程序性細胞死亡蛋白1【PD-1 ]治療）的反應者體內，我們發現了更加多樣化且含有大量特定菌種的腸道菌群。2017 ASCO–SITC臨床免疫腫瘤研討會上展示的一項多機構研究表明含有不同的菌群可能會導致患者缺乏反應。

VancheswaranGopalakrishnan，公共衛生碩士

「微生物菌群被認為是寄生於人體內的所有微生物及其基因組的總和。我們研究了健康和疾病譜，尤其是癌症」，休斯敦安德森癌症中心醫學博士，德克薩斯大學公共衛生碩士以及本研究的第一作者VancheswaranGopalakrishnan說：「研究結果表明，微生物組在腫瘤治療中具有重要的作用」。

本研究的主要研究者，醫學博士，醫學碩士和Gopalakrishnan的導師Jennifer A. Wargo增加道：「我們的發現是早期發現，但是如果可以在不同的癌症類型中得到大規模的驗證，他們可能會對癌症的預防和治療產生深遠影響」。

研究的目的

人體內的細菌比其他類型的細胞高出10倍以上，光是在腸道中就預計共有大約1000個不同的菌群，100萬億種細菌。研究人員發現，腸道菌群的組成在個體間有很大差異，可能是由於飲食習慣和早期生活中微生物暴露的影響導致。

為了探尋腸道內細菌與腫瘤微環境之間的關係，Wargo博士的團隊檢測了轉移性黑色素瘤患者的基線和治療後腫瘤樣本，這些患者中有些對PD-1免疫療法有響應，有些沒有響應。他們還檢測了在治療前和治療後採集到的口腔樣本（在臉頰內部拭取）和糞便樣本，使用16S核糖體RNA（rRNA）測序法根據其獨特的遺傳簽名對不同的細菌加以區分。

我們觀察到，擁有不利腸道菌群的患者在給予免疫檢查點抑制劑時並不能增強細胞因子的反應，而那些擁有有利腸道菌群的患者則可以在外圍很好的誘導促炎症細胞因子。

— Jennifer A. Wargo，醫學博士，醫學碩士

該研究共納入了221名患者，研究者共採集了233個口腔細菌樣本和115個糞便細菌樣本。大約有一半的患者接受了抗PD-1藥品，有些患者也用ipilimumab (易普利姆瑪)以及靶向療法進行了治療。

研究人員推測，單個細菌的「簽名」可能在PD-1的響應者和非響應者之間也有差距，有利的簽名可以增強抗腫瘤免疫反應（增加CD8陽性T細胞）和自身免疫反應。「我們認為，這種觀點可以引導人們通過調整微生物菌群來增強免疫療法反應」Gopalakrishnan先生說。

響應者和非響應者的模式

據Gopalakrishnan報告，在對糞便樣本的檢查中發現糞便細菌與抗PD-1藥物的響應之間存在有趣的聯繫，但口腔內菌種並無此關聯。對PD-1抑制響應的患者，其腸道中的微生物多樣性更顯著（P = 017）且梭菌目瘤胃菌科的細菌濃度更高。而在對PD-1抑制無響應的患者腸道內，擁有大量的擬桿菌目，且微生物菌群的多樣性較少。

微生物菌群和抗PD-1響應

腸道內菌群可能在免疫治療的反應中發揮作用；

在患有轉移性黑素瘤的患者中，對抗-PD-1藥物有反應的患者其腸道內細菌的多樣性更顯著，且梭菌目瘤胃菌科的細菌數量巨大。

對PD-1抑制無反應的患者，其腸道內含有大量的擬桿菌目，且微生物菌群的多樣性較少。

免疫學分析表明對PD-1抑制的反應與基線處高濃度的腫瘤免疫濾出液有關，包括一些T細胞標記物（CD3, CD8, 和PD-1）。尤其，腫瘤中高濃度的CD8陽性細胞與腸道中豐富的Faecalibacteria菌種關係密切，這種菌種屬於瘤胃菌科。

研究者為「最好」和「最差」反應患者的腫瘤樣本做了全基因組鳥槍法測序，測序表明這些患者所激活的代謝途徑不同。原始數據顯示，反應者的腸道細菌傾向於「打開」對生物合成平衡起關鍵作用的代謝途徑，而無反應者的該傾向性下降明顯。Wargo博士說，她 「預感」：「不利的腸道微生物會從本質上製造慢性炎症和免疫抑製表型，而這些均代表了弱的抗腫瘤免疫反應。」

繼續研究

研究人員指出，這些研究結果可能會對用免疫檢查點抑制劑藥物治療幾乎所有類型的癌症產生影響。研究結果還表明，調整或修改的微生物菌群的干預措施可能在癌症治療的策略中發揮重要作用。

「同時，我們需要共同努力研究以便更好地了解微生物菌群對免疫反應的影響，同時深入思考我們可以如何調整腸道菌群以使更多的患者從免疫治療中受益」 Wargo博士說。儘管現在已經擁有了可靠數據，但Gopalakrishnan先生補充道「仍然有大量的工作要做。」

這些研究者做了一項嘗試，他們將患者的糞便微生物菌群移植到無菌的小鼠體內，這個方法可以幫助明確腸道微生物影響全身免疫和抗腫瘤免疫的機制。研究者同樣設計了臨床試驗來測試是否腸道微生物菌群例如微生態製劑或抗生素的改變可以增強免疫檢查點調節劑的療效。

素材來源：

Gut Bacteria May Enhance, or Hamper, Response to Anti–PD-1 Agents

http://www.ascopost.com/issues/april-10-2017/gut-bacteria-may-enhance-or-hamper-response-to-anti-pd-1-agents/?utm_medium=Email&utm_source=ExactTarget&utm_campaign=&utm_term=6522809

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