精準醫療和抗抑鬱葯

在過去十年中，精準醫療（設計用於優化個體患者的治療效果）在腫瘤學等醫學專業方面取得了長足進步。但在精神病學方面進展較少，這是因為特定精神疾病的神經科學通常比特定癌症的遺傳學定義要少。

梅奧診所致力於將精準醫療用於精神病學。抗抑鬱葯是美國最常用的藥物之一，人們越來越多的認識到患者的遺傳變異可能與這些藥物的有效性和毒副作用的可變性有關。

梅奧診所的研究人員提出了抗抑鬱葯的葯代動力學和藥物代謝處方指南，作為精神病學精準醫療的模板。在2016年發表於《Mayo Clinic Proceedings》的一篇綜述中，研究人員注意到，為個體患者提供更精確的藥物治療建議（除大規模臨床試驗數據外），可以改善治療。

梅奧診所的精神病學家Malik M. Nassan說，「我們也正在了解基因與環境之間相互作用的複雜程度，以及這些相互作用如何導致精神疾病。目前有關於抗抑鬱藥物的葯代動力學的可操作數據。根據患者的遺傳編碼所對應的代謝酶，可以為該特定患者選擇所需療效，同時具有最小副作用的抗抑鬱藥物。」

代謝類型

研究人員將目光投向細胞色素P450（CYP）基因變異，已知其影響選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑代謝的方式。具體來說，研究人員分析了編碼兩種CYP代謝酶（CYP2D6和CYP2C19）的約140種主要的遺傳等位基因變體。

氟西汀、帕羅西汀以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛主要由CYP2D6代謝。西酞普蘭和艾司西酞普蘭主要由CYP2C19代謝。

遺傳變異分為四個主要代謝表型：

• 慢代謝型

• 中間代謝型

• 正常代謝型

• 快速代謝型

CYP2D6和CYP2C19藥物遺傳學檢驗演算法

快速代謝型具有潛在的較低的藥物生物利用度，因此可能降低療效。慢代謝型失去產生功能性酶的能力，導致藥物血漿水平升高，潛在增加不良反應率。

Nassan博士說：「我們知道不同抗抑鬱葯的副作用，這些副作用可能會影響依從性，也可能危及患者。」

例如，西酞普蘭與劑量依賴性QTc間期延長有關。美國食品藥品監督管理局（FDA）最初批准日劑量不超過40 mg，後來將該劑量改為每天不超過20 mg，FDA還將CYP2C19的慢代謝型作為QTc延長的危險因素。

梅奧診所的研究曾有個病例報道，一名34歲的重度抑鬱症患者，在死亡時服用文拉法辛。報告的作者得出結論，這名患者死亡原因可能是心臟驟停，可歸因為CYP2D6慢代謝表型導致的文拉法辛血葯濃度升高。

Nassan博士說：「在處方抗抑鬱葯之前，先獲得患者的葯代動力學信息，更可能處方安全性更高的藥物，同時也可以根據遺傳結構調整藥物劑量。」

在梅奧診所，葯代動力學和藥物遺傳學數據被納入臨床決策支持系統。對於進行基因檢測的患者，檢測結果包括在其電子健康記錄中。如果患者有藥物-基因相互作用的危險，一旦臨床醫生進入患者的電子記錄，就會發出警告。

Nassan博士說：「在這一點上，根據目前的數據，警報將提示改變為不同代謝的另一種藥物，這種藥物可能具有相似的功效，但副作用較低。」

梅奧診所並不是對所有患者都進行基因檢測，部分歸因於醫保範圍問題。Nassan博士說：「如果遺傳信息在電子記錄中，那麼用它來選擇哪種抗抑鬱藥物就只是常識性問題了。」

Nassan博士說：「這是藥物發展的方向。在不久的將來，隨著遺傳檢測成本的不斷下降，更好的保險制度以及一系列身體證據的延伸，都進一步增加了臨床意義，基因分型將成為處方相關抗抑鬱葯之前的常規檢測，並推而廣之到其他抗精神病藥物。」

「我們需要更多的轉化研究，將臨床神經科學和遺傳學研究的進展與精神病學的臨床實踐聯繫起來，使基於證據的個性化精神病學實踐成為現實。」

圖片來源：網路

參考文獻

Nassan M, et al. Pharmacokinetic pharmacogenetic prescribing guidelines for antidepressants: Atemplate for psychiatric precision medicine. Mayo Clinic Proceedings. 2016;91:897