運動神經元病成因研究現狀

2014年冰桶挑戰要求人們將一桶冰水從頭上淋下來，增強了人們對運動神經元病的意識，所急需的研究資金也大大增多了。雖然治癒研究正在進行中，但我們首先需要知道其病因。

運動神經元病(MND)影響了十萬分之二的人，全球總共約42萬人。該疾病發生在全球各個國家，不分種族、人種或者社會經濟地位。

MND是指控制肌肉的運動神經元日益死亡的一類疾病。運動神經元是大腦和脊髓中的細胞，通過將命令從大腦發送到執行相應功能的肌肉，使我們能夠運動、說話、吞咽以及呼吸。

credit: 煎蛋畫師Dealter

運動神經元可以劃分為上運動神經元和下運動神經元。前者主要位於大腦皮質體運動區並下行至腦幹和脊髓中，後者位於腦幹或者脊髓中並直接支配肌肉。

通常，上運動神經元傳輸信號到下運動神經元，引導他們進行運動。下運動神經元然後通知肌肉，控制正常的運動。當路徑中某一點的信號受到了干擾，就會影響肌肉收縮和運動的能力。

MND可以部分按照是上運動神經元還是下運動神經元退化和死亡進行分類。在肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)這種最常見的MND中，上運動神經元和下運動神經元都受到了影響。其他類型的MND可能隻影響其中某一個，並且每種情形都有稍微不同的癥狀。

上運動神經元的疾病會導致肌肉僵硬(強直狀態)、肌無力和過分腱反射，比如膝跳反射。但如果下運動神經元主要受到影響，肌肉就無法受到神經支配，導致它們逐漸變得無力和萎縮，並同時會發展出不可控的抽搐(肌束震顫)，失去反射響應。

如果兩者均受到影響，癥狀通常最開始是溫和的失去抓力，發音含糊或者走路絆腿。隨著運動神經元不斷死去，疾病進一步發展，影響中樞神經系統控制的所有骨骼肌。這就導致身體兩邊的肌無力和萎縮。

肌肉變得麻痹、痙攣並具有不可控的抽搐。在75%的個體中，控制說話、吞咽和咀嚼的面部和喉嚨的肌肉也會變得無力並萎縮，導致發音含糊或者說鼻音和難以進食。隨著時間推移，疾病就會蔓延到隔膜和胸部，導致無法呼吸並最終死亡。

每個人的MND癥狀都是不同的，並且疾病發展的速度也是不同的。但是，在所有病例中疾病都會不斷惡化。對大多數人，疾病惡化非常迅速，癥狀一出現之後就只能存活2到5年。只有20%的病人會活到5年，10%的活到10年，5%的活到20年以上。一個最著名的例外是理論物理學家斯蒂芬·霍金，他在21歲就首次診斷出該病，目前已經75歲了，意外著在此疾病的籠罩下生活了50多年。

大部分MND的病因目前尚不得知，不過已經提出了多種假設。這也是全球目前的主要研究領域。

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基因原因

一小部分MND病例(5~10%)是從家庭遺傳的，可以歸結為特定的基因突變，或者是DNA序列的變化。據估計目前大約鑒定了與家族性MND相關的基因中的60%。對大部分MND基因，個人只需要繼承一份突變基因的副本就能導致該疾病。

MND中首個發現的基因突變是1993年被稱為「SOD1」的那個。SOD1突變佔了10~20%的家族性MND病例(以及1~2%的散發病例)。雖然尚不清楚這一基因上的變化是如何導致MND的，但有研究者認為其有毒，導致大腦細胞受損並最終運動神經元死亡。

家族性MND中有關的另一個重要基因是「C9orf72」，這是在2011年發現的，被認為是MND最常見的基因病因。這一基因的突變佔了25~40%的家族性MND(以及7%的散發病例)。這一基因也被證實佔了25%的其他神經退行性疾病的病例——一種被稱為額顳葉痴呆的痴呆。

這一基因在DNA編碼中反常重複，被稱為重複擴增。健康個體具有最多30個這種重複，而患有MND、額顳葉痴呆或者兩者均有的個體有幾百個甚至上千個重複。但這是如何導致這類疾病發生的仍處於爭議之中，目前提出了幾個可能的機制，還需要進一步的研究。

除了這兩種主要的基因發現，還有其他的相關基因(NEK1, TDP43, FUS 以及 UBQLN2)可能在引發的MND中也起到了一定的作用。

但我們需要記住基因突變在大部分MND病例中只起到了較小的作用。只有5%的病例是家族性的，具有明顯的基因關聯，其餘90%~95%的病例都是散發性的，更可能是由於遺傳風險因素和環境變數的複雜相互作用。

年齡和性別

多年來研究者也在廣泛研究可能引發MND的非遺傳因素，並且的確發現了一些可能的成因。MND的一個主要風險因素為年齡增長。40之前MND很少見，散發性MND的平均發病年齡為58~63歲，家族性的則為40~60歲。

男性相比女性也更容易患上MND，但原因未知。

生活方式病因

很多MND的生活方式風險因素也逐漸浮現。已知吸煙會增加MND的風險，一項研究表明吸煙者被診斷為MND的可能性增加了42%，曾吸煙者的風險增加了44%。

特定的飲食因素，比如更多攝入抗氧化劑和維生素E，至少在某些研究中被證實可以降低MND的風險。

有趣的是，更高的體適能和更低的身高體重係數(BMI)被證實反而與更高的MND風險有關。棒球運動員Lou Gehrig的診斷使科學家建立理論，認為緊張的身體運動和過度使用肌肉會引發MND。

雖然關於這一點的證據有點矛盾，但已經證實專業足球運動員具有更高的MND風險，並且MND病人相比沒有MND的個體的運動活力也更高。但其他因素可能能夠解釋這種關聯，比如反覆頭部損傷這種MND的另一個可能成因。

各種職業也被發現與MND風險有關，包括電氣從業者、農民、油漆工以及軍人。其他在工作中接觸電磁場、特定化學物、農藥和重金屬——比如鉛、錳、鐵和硒的人，也有一定的風險。

但接觸這些毒素是如何引發MND的仍然不得而知，並且該領域內並非所有的研究在風險增強方面都是一致。這些毒素接觸研究的另一個問題是很多依賴於自述，個體必須回憶自己的過往接觸歷史。這就會導致回憶偏差，患有疾病的人更可能回憶起過去的接觸經歷，導致風險過大。

其他疾病

接觸病毒也被認為是MND的一種可能病因。例如脊髓灰質炎病毒能感染運動神經元，並可能與隨後的神經元衰弱有關。

逆轉錄酶病毒，比如HIV，也被證實可能與MND有關。

除了病毒，其他醫療條件也可能與MND風險有關。I型糖尿病被證實與三倍風險有關，但同時有趣的是，II型糖尿病的MND風險卻更低。

與其他的神經退行性疾病一致，比如阿爾茨海默病和帕金森病，較多的炎症最近也被人注意到，可能是MND的一種病因。一項研究顯示，在MND中，被稱為巨噬細胞的炎症細胞會消化運動神經元。

為什麼治療這麼複雜？

雖然經過了數十年的研究，但目前被批准用於治療MND的唯一手段只是一種名為利魯唑的藥物，這是1995年美國食品及藥物管理局首次批准的。這種藥物目標是減少運動神經元釋放的神經遞質谷氨酸鹽，這曾被認為驅動了這些神經元的死亡。但這種藥物無法逆轉這種疾病導致的神經損傷或者肌無力，只能延長大約3個月的壽命。

除了利魯唑，大部分目前治療比如骨骼肌鬆弛葯或者物理療法都只是試圖維持病人的生活品質。

2017年5月，美國22年來首次批准了新的MND治療方式，一種名為依達拉奉的藥物，將在今年8月現於美國市面。這種藥物最初是研發用於治療日本的中風，日本和韓國在2015年已批准將其用於治療MND。

這種藥物目標是阻止神經元損傷，研發公司稱其能減緩MND病人身體機能下降的33%。

這種藥物並不能治癒，只能減緩疾病惡化，相當昂貴，每年要花費近15萬美元。導致美國批准的最後階段臨床測試病人也只服用了6個月，所以這種藥物的長期療效仍然未知。這種藥物在澳大利亞仍未被批准使用。

MND的病因多樣而複雜。我們無法知道是什麼最終導致了MND病患運動神經元的死亡這一事實又使其變得更為複雜。如果我們能解決這一點，那我們可能就能找對方向，研發更有效甚至能治療這種疾病的療法。

本文譯自 conversation，由譯者 CliffBao 基於創作共用協議(BY-NC)發布。Lyndsey CollinsPraino&Viythia Katharesan(阿德萊德大學)

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