精準診斷助力肺癌診療全程管理

目前，肺癌已經成為中國主要疾病負擔之一，其發病率和死亡率均高居癌症首位。據統計，2015年我國新增肺癌患者約為73萬例，每年約有61萬人死於肺癌。此外，與其他癌症相比，肺癌的5年生存率極低，嚴重危害人民健康，臨床亟需精準診療手段全面提高肺癌診療管理水平。

上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科主任姜麗岩表示：「由於肺癌早期癥狀的隱匿性，多數患者在確診時已經是局部晚期或發生遠處轉移，錯過了最佳治療時機。如果肺癌能在早期被發現，並及時採取相應的干預手段進行規範治療，那麼患者5年生存率可提高到80%。所以，精準診斷是肺癌精準治療的前提，以診斷指導治療，是提高肺癌疾病全程管理水平、提升肺癌患者的生存率與生活質量的關鍵。」

隨著醫學研究的不斷深入及對肺癌認識的提升，包括胃泌素釋放肽前體（proGRP）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神經特異性烯醇化酶（NSE）在內的血清學腫瘤標誌物在肺癌診療中的應用日益廣泛。「腫瘤標誌物是對包括影像學在內的傳統診斷手段形成有力的補充，在肺癌的輔助診斷、療效監測、預後評估和隨訪中有重要的臨床價值和意義，在臨床實踐中助力肺癌患者的全程管理。」姜麗岩教授指出，「在疾病初次評估階段，建議先進行腫瘤標誌物聯合檢測，若檢測結果高於正常水平，提示有病變有惡性可能，則需要做進一步檢查。」

肺癌主要分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。其中，SCLC約佔15%，其惡性程度高且病因複雜，一般在早期即可出現遠處轉移，治療主要以化療為主，聯合放療；而NSCLC佔比高達85%，包括腺癌、鱗癌和大細胞癌，即使早期手術也有部分出現複發或者轉移，中、晚期對放化療不敏感，並且約有70%的NSCLC患者確診時已為晚期，死亡率較高，需採取與SCLC不同的治療策略。

鑒於此，及早鑒別肺癌類型對於選擇合適的治療方案、達到最佳治療效果至關重要。然而，現有的手段對NSCLC和SCLC的鑒別診斷仍存在諸多限制。胸部CT篩查可以早期發現早期的周圍型肺癌，但對早期中央型肺癌，如SCLC並無明顯獲益。影像學手段很難發現小的發生在支氣管管腔內的中央型肺癌。經支氣管鏡的活檢可以對其進行確診，但具有一定的適應症，並非適合所有的患者，而痰細胞學檢查往往存在漏診。

美國臨床生化委員會（NACB）、歐洲腫瘤標誌物專家組（EGTM）以及中國《原發性肺癌診療規範（2015年版）》均推薦，臨床診斷時可根據需要檢測肺癌相關的腫瘤標誌物輔助診斷和鑒別診斷，並了解肺癌可能的病理類型。研究證實，ProGRP對SCLC鑒別診斷具有最高的特異性和敏感性，敏感性在47%-86%之間，對SCLC和NSCLC以及肺部良性疾病具有良好的鑒別診斷價值，能及時、有效地鑒別SCLC，是診斷SCLC的首選標誌物。NSE對SCLC的診斷敏感性可達到64%-74.5%，主要對廣泛期患者具有良好的診斷作用。而對於NSCLC患者，其CYFRA21-1升高較明顯，一般認為其對肺鱗癌有較高的敏感性。

姜麗岩指出：「血清腫瘤標誌物檢測還具有無創、操作簡單、快速出結果等特點，除了輔助鑒別組織病理學分型外，在療效監測和預後隨訪方面也具有重要參考價值。」根據患者個體差異選擇ProGRP 、CYFRA21-1、CEA、NSE等2-3種對患者敏感的腫瘤標誌物聯合使用、持續監測，可對肺癌治療方案的療效進行監測。治療後，如果之前升高的腫瘤標誌物水平下降到參考範圍內或下降95%以上，則說明治療方案有效；如果腫瘤標誌物水平下降但仍持續在參考範圍以上，提示有腫瘤殘餘和（或）腫瘤轉移；如果腫瘤標誌物又重新升高，提示腫瘤複發或轉移，要進行密切隨訪。羅氏診斷血清腫瘤標誌物Elecsys ProGRP/CYFRA21－1/CEA/NSE檢測，一管血可同時完成四項檢測，18分鐘提供檢測結果，輔助臨床醫生診斷肺癌類型，同時可以監測治療效果、提示複發和患者的預後情況，協助醫生及時調整治療方案，助力肺癌患者的全程規範化診療。

第二軍醫大學長海醫院病理科朱明華教授表示：「隨著不同癌症中驅動基因的突變被不斷發現，以及針對這些突變基因的靶向藥物的臨床應用，組織學分型診斷為NSCLC患者的治療帶來了突破性進展，為推動個體化醫療提供了重要的指導治療信息。」

近年來，臨床已經發現了一系列肺癌的驅動基因，包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突變等，如果患者攜帶這些突變基因，那麼他們就很有可能從靶向藥物的治療中獲益。朱明華教授指出：「突變基因分型對指導臨床用藥提供重要依據。靶向治療就是基於這些基因突變有針對性和選擇性地攻擊惡性腫瘤細胞。要做到靶向藥物的有的放矢，在肺癌治療前需要通過『伴隨診斷』檢測人體內蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群進行個體化醫療。」

間變性淋巴瘤激酶（ALK）與表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型肺癌已被證實是具有明確的分子靶點、靶點檢測技術及上市靶向藥物的肺癌類型。其中，ALK融合基因肺癌患者佔NSCLC的5%，ALK陽性NSCLC患者接受ALK抑制劑（克唑替尼）靶向藥物治療2年生存率為55%，而化療生存率僅12%。EGFR是NSCLC的「高頻」驅動基因，亞裔人群EGFR 敏感性突變比例達30%至40%，此類患者通過靶向治療藥物EGFR抑制劑（厄洛替尼/吉非替尼）的耐受性和生活質量均高於傳統的化療，平均無進展生存期延長了4.3個月。對於基因突變陽性的肺癌患者而言，靶向治療無疑是更好的選擇。

為進一步優化NSCLC的個體化精準治療，美國國家綜合癌症網路（NCCN）制定了NSCLC診療指南，強調治療前進行基因檢測的重要性，明確驅動基因檢測指導臨床治療方案。我國國家衛生和計劃生育委員會發布的《中國原發性肺癌診療規範（2015年版）》也指出，對於晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規進行EGFR和ALK等基因突變檢測。

先檢測、後治療，利用伴隨診斷指導靶向治療，是當前肺癌診治的最佳方案。而精準的檢測結果對於NSCLC靶向治療患者的篩選起著決定性作用。當前，熒光原位雜交（FISH）檢測被譽為ALK融合基因判定的「金標準」，但存在對操作和判讀技術要求和成本過高，以及暗視野下無法獲得完整的組織形態學結構等問題，不適合大規模篩查診斷。而免疫組化（IHC）方法已經成為一種廣泛使用的NSCLC患者ALK基因突變篩查方法。羅氏診斷VENTANA ALK IHC檢測以其全自動操作系統及較高的靈敏度和特異性，為患者和實驗室專業人員提供用於評估ALK蛋白表達的一種高效、標準和經濟的檢測方法，可實現與FISH結果高度一致性，其準確預測療效。 《中國ALK陽性非小細胞肺癌診療指南（2015年版）》推薦採用VENTANA ALK IHC檢測對ALK融合基因陽性NSCLC患者進行篩查和伴隨診斷，陽性結果可直接接受克唑替尼治療。對於EGFR突變，雖然臨床上任何檢測DNA突變的方法都可以檢測，但是樣本質量、擴增污染、判讀誤差、操作失誤以及DNA質量等因素都可能影響EGFR突變檢測結果的準確性。作為率先獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的EGFR基因突變檢測，羅氏診斷cobas EGFR 突變檢測，運用聚合酶鏈式反應（PCR）技術以及自動化檢測有效避免了這些問題。其判讀結果穩定可靠、準確客觀，可幫助臨床鑒別出更多能從靶向治療中獲益的患者。

朱明華教授指出：「精準的檢測結果對於NSCLC靶向治療患者的篩選起著決定性作用。Cobas EGFR 突變檢測與VENTANA ALK (D5F3) IHC檢測可準確識別基因突變類型，幫助臨床醫生找到帶有這些基因突變患者，在提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫療成本方面發揮了巨大的作用。」

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