減肥藥物研發中需要關注的問題和目前的研究熱點

目前減肥藥物研發中需要關注的問題

1.對於體重的降低(>10kg)和持續控制仍是減肥藥物開發的首要目標

通過減少能量攝入和增加身體活動為重點的生活方式改變，實現臨床上顯著的體重減輕(>5％)，可以改善CVD的危險因素，延緩或預防2型糖尿病的進展，並促進更好的生活質量。但實際操作中肥胖者通過生活方式改變達到正常體重或維持體重減輕的可能性較低。

鍛煉和營養調節雖然可以在短期內有效，但是很多患者長期維持體重減輕少於5％。使用目前上市的抗肥胖藥物，可以獲得2-9kg的平均體重減輕。但大多數肥胖者對於體重減輕不足10kg不滿意，同時為避免伴隨而來潛在的終身服藥成本和副作用，因此可能會選擇停葯。此外體重維持是患者停葯的主要問題，因為有些人可能比服藥前更嚴重。

體重減輕是大多數臨床試驗的主要結果，但減肥藥物應通過各種終點進行評估，如心臟代謝風險標誌物，發病率和死亡率以及生活質量。預防進一步體重增加也可能是一些患者的合適目標。

2.安全性問題是減肥藥物開發伴隨而來的關注點

由於嚴重的安全問題，數種上市應用的減肥藥物被迫撤市，這也越來越引起了監管機構的關注。鑒於此，監管機構要求所有減肥藥物提供預先指定的心血管安全數據。對於作用於CNS的藥物，應該監測抑鬱和焦慮，例如調節單胺系統的藥物(Tesofensine和安非他酮/唑尼沙胺)重點要關注脫靶帶來的不良心血管和精神病學反應，並且需要長期隨訪。一些作用於外周的藥物在多種組織中的作用機制了解的很少。因此可能出現意想不到的副作用，例如用Beloranib治療的患者發生血栓栓塞事件。對於肽激素類似物，免疫原性的風險是另一個重要的安全問題，可能會導致開發的失敗，例如由於產生抗體而導致米曲肽/普蘭林肽的開發暫停。

3.對於併發症的有益作用越來越受到重視

除了可接受的安全性資料外，肥胖藥物應符合有效性的某些最低標準。這不僅適用於體重減輕，還適用於對糖尿病，CVD和NASH等肥胖症的合并症的有益作用。重要的是，治療必須長期有效，以維持體重減輕，並且有效性可能受到受體脫敏和遲發性的限制。

另外值得注意的是，目前可用藥物維持的體重減輕尚未顯示可降低心血管發病率或死亡率，儘管最近的結果表明利拉魯肽可能具有心臟保護作用。時間將告訴新的減肥藥物是否會對這些重要變數產生有益的影響，並應努力確定哪些亞組的肥胖者將受益於大部分的治療。

目前減肥藥物開發思路

模仿能量體內平衡的自然參與的激素是通過藥理學手段達到與減肥手術對肥胖的同樣作用，這是一個令人興奮的研究思路。胃旁路手術改變膳食誘導的食慾調控激素的釋放，包括GLP-1，PYY，CCK，生長素釋放肽，OXM，胰高血糖素，FGF21和膽汁酸。這就產生了一個假設，即減肥手術的效果是由幾種協同激素變化共同作用來減少對食物攝取。鑒於此，針對於不止一種厭食途徑，並且最佳地消耗能量，可以實現大幅度減肥。因此，穩態反應調節可能不僅僅由單一化合物來影響調節食物攝取機制而引起的體重減輕。例如GLP-1 /胰高血糖素雙重激動劑的發展潛力巨大，並且增加GIP的作用似乎更有效。進一步與PYY組合也可能減肥，以避免體重減輕後的能量消耗減少可能成為實現減肥手術對肥胖及其併發症顯著效果的關鍵。這種外源激素的皮下給葯是最直接的。然而，內源性腸激素釋放的藥理學刺激可能更有效，因為除了內分泌的全身效應之外，食慾控制也可能通過局部刺激腸，門靜脈和肝臟中的迷走神經傳入來介導。

儘管在這個領域進行了廣泛的研究，但是我們並不完全了解控制能量穩態的生理機制。闡明涉及控制食慾和能量消耗的中樞和外周途徑以及體重增加的機制將有助於發現和開發更集中和有效的肥胖治療藥物。

目前減肥藥物的研究目標

目前正在開發中的減肥藥物

用於治療肥胖症的幾種藥物目前正處於臨床II或III期階段。中樞性藥物通過CNS直接作用，因此需要滲透血腦屏障。其他化合物通過外周組織發揮其作用，儘管有些也可能間接地將厭食症信號傳遞給CNS(例如通過迷走神經傳入)。最後，一些藥物依賴於這兩種機制。以前已經批准或研究了大量的治療用於其他適應症，而不是肥胖症，例如2型糖尿病。

1.中樞作用

MCR4激動劑

MCR4一直是一些藥物的靶點。第一代由於脫靶產生的不良反應，特別是增加血壓和劑量依賴性陰莖勃起而在第II/III期臨床試驗宣告失敗。有些則是由於缺乏療效而停葯。相比之下，可注射的MCR4激動劑Setmelanotide從臨床前靈長類動物試驗擴展到肥胖者(美國)的I/II期試驗中顯示出有希望的結果，表現出增加靜息能量消耗和12周後2.5％至4.8％顯著的體重減輕，無任何不良的心血管效應。Setmelanotide也被FDA指定為孤兒藥物，用於治療Prader-Willi綜合征和MCR4基因突變患者的肥胖。

NPY受體拮抗劑

靶向下丘腦中的NPY途徑顯示出不太有希望的結果。在非常低熱量飲食後，II期臨床試驗顯示未能減輕體重增加，之後NPY5受體拮抗劑MK-0557被終止。Velneperit在2013年被停止使用，儘管初步報告說，在治療1年後，與脂質變化有關得腰圍減少至少5％，但II期試驗數據顯示與奧利司他的藥物組合沒有臨床顯著的體重減輕。另外口服的NPY5拮抗劑S-237648目前在日本處於II期臨床階段，預計在2016年完成(JapicCTI-153001)。

單胺神經遞質調節劑

單胺神經遞質的調節，包括多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素，可以通過增強POMC神經元活性和干擾中腦迴流途徑來有效抑制食慾。然而，當干擾單胺體系時，主要應關注心血管事件不良和精神病發病風險(例如自殺風險，成癮)的風險。在II期臨床試驗(丹麥)中，最初用於阿爾茨海默氏症和帕金森氏症的去甲腎上腺素/ 5-羥色胺/多巴胺再攝取抑制劑特索芬辛(Tesofensine)降低了食慾，併產生了劑量依賴性的體重下降，0.25，0.5和1mg分別下降了6.5％，11.2％和12.6％，而安慰劑組為2％。特索芬辛改善了葡萄糖和脂質代謝，並減小了腰圍，在延伸的研究中，體重下降持續了1.5年。在161名參與者中，90％的患者在0.5mg劑量下達到了至少5％的體重下降，但是觀察到顯著的心率升高。一些患者報告了副作用，如口乾，失眠和輕度至中度的胃腸道疾病，但是藥物的耐受性普遍較好，儘管不利影響可能被報告不足。根據這些調查結果，特索芬辛可能有兩倍於目前上市藥物的體重下降作用。丹麥的II期臨床試驗已經完成，2016年計劃在墨西哥和阿根廷進行III期臨床試驗。

去甲腎上腺素再攝取抑制劑安非他酮與抗驚厥GABA受體激動劑唑尼沙胺組合得治療潛力是通過安非他酮/唑尼沙胺SR來實現的。安非他酮/唑尼沙胺SR已經在美國完成了約1500名受試者參與的II期臨床試驗。24周後體重減輕7.5-9.2％，安慰劑組為0.4-1.4％，48周後，體重減輕12-15％，優於現行批准的抗肥胖藥物。該葯改善了心臟代謝風險標誌物，如腰圍，甘油三酯，胰島素敏感性和血壓，並且與嚴重的不良反應無關。最常見的副作用是頭痛，噁心和失眠。

2.外周作用

影響營養物質轉運的藥物

a.胰腺脂肪酶抑制劑

胰腺脂肪酶抑制劑西替利司他(Cetilistat)與奧利司他具有相似的作用機制，已經在歐洲和美國進行了廣泛的II期臨床試驗，並已在日本完成了II期計劃，並等待開展執行。52周後，西替利司他治療優於安慰劑，降低體重，HbA1c和LDL膽固醇。然而，體重減輕僅為2.8％，而安慰劑組為1.1％。多中心研究報道了西替利司他和奧利司他對於二甲雙胍治療的2型糖尿病肥胖患者具有類似的體重降低作用，但由於胃腸道副作用，西替利司他導致較少的停葯。

b.碳水化合物水解抑制劑

雖然脂肪酶抑制劑通過促進脂肪吸收不良而減輕體重，但咀嚼型碳水化合物水解抑制劑PAZ-320通過阻止複合碳水化合被的酶分解成單糖，從而降低葡萄糖，果糖和其它單糖用於腸吸收的可利用性。預計在澳大利亞、中國、歐洲、香港、韓國和美國針對2型糖尿病和肥胖症受試者的III期試驗已於2015年底完成，但結果尚未報道。

c.鈉/葡萄糖共轉運蛋白抑制劑

腎小管中鈉/葡萄糖轉運蛋白(SGLT)2的抑制增加尿葡萄糖排泄，另外SGLT1的抑制可能改變腸道中的葡萄糖吸收。卡格列凈(Canagliflozin，雙重SGLT1+2抑制劑)已經被批准用於2型糖尿病，但現在已被重新用於治療肥胖症。在肥胖2型糖尿病患者中，使用卡格列凈，300mg/天，共26周，體重減輕為3.3％(2.9kg)，血糖控制改善，血壓降低。然而，與安慰劑相比，卡格列凈的生殖器和尿道感染和滲透性利尿相關不良事件的發生率更高。卡格列凈與芬特明(Phentermine)得組合使用似乎具有協同作用，體重減輕6.9％。在新進入的美國II期臨床研究中，26周後，卡格列凈與芬特明的組合應用優於卡格列凈和芬特明單一療法(1.3％和3.5％)。另一種SGLT-2抑制劑LIK-066也是針對美國肥胖症受試者的II期臨床試驗(NCT02470403)。最近，針對2型糖尿病患者的心血管結局試驗CANVAS (NCT01032629)的臨床結果顯示增加2型糖尿病患者骨折、肢體截肢、酮症酸中毒和腎損傷的風險。相比之下，用於治療2型糖尿病(EMPA-REG)的另一種SGLT-2抑制劑依帕列凈(Empagliflozin)的心血管結局試驗顯示，在降低心血管和全因死亡率以及腎臟保護作用方面取得了令人印象深刻的成果。然而，依帕列凈尚未獲得肥胖治療的許可。

靶向脂肪、肌肉和/或肝組織的藥物

a.甲硫氨酸氨肽酶-2和血管生成抑制劑

脂肪組織的擴張需要毛細血管網路的連續重塑，即動態血管生成。由於肥胖和相關疾病例如CVD，2型糖尿病和惡性腫瘤涉及血管生成的病理形成，因此抑制血管生成可能具有作為肥胖症新型治療策略的潛力。甲硫氨酸氨基肽酶-2 (MetAP2)抑制劑最初是由於其抗血管生成特性而被開發為實體瘤療法，但現已被證明可有效降低體重。MetAP2抑制劑發揮其抗肥胖作用，不僅通過抑制血管生成，而且通過不同的信號級聯刺激能量消耗和脂肪利用。皮下給葯的MetAP2和血管生成抑制劑Beloranib最近處於II期臨床試驗階段，但由於血栓栓塞事件發生率增加，現在已經終止了開發。Beloranib造成令人印象深刻的減肥13％，而安慰劑組為3.1％。在最高劑量下，95％和74％的肥胖受試者分別實現>5％和>10％的體重減輕。此外，與安慰劑相比，該藥物改善了幾種心臟代謝風險標誌物，包括脂肪量、腰圍、肝臟脂肪、血糖控制、β細胞功能和胰島素敏感性。第二代MetAP2抑制劑ZGN-1061目前處於治療嚴重和複雜肥胖症的I期臨床試驗階段。用於治療NASH和腹部肥胖的肝靶向MetAP2抑制劑(ZGN-839)也正在進行臨床試驗。

b.血管生成和基質金屬蛋白酶抑制劑

基質金屬蛋白酶(MMPs)是通過其分解細胞外基質而參與組織重塑和血管生成的內蛋白酶。較高水平的MMP與CVD和肥胖有關。雖然大多數減肥藥物都集中於減輕總體重，但口服MMP抑制劑ALS-L1023特別適合作用於與肥胖代謝風險密切相關的內臟脂肪。ALS-L1023正在韓國開發，已進入III期臨床試驗階段。126名患者的II期臨床研究表明，每天口服1200mg，12周後，CT評估的內臟脂肪減少了15％。效果優於安慰劑，無明顯不良事件。基於這些發現，ALSL1023似乎在減少內臟脂肪方面比運動更有效。

c.成纖維細胞生長因子受體4 (FGFR4)抑制劑

d.AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活劑

AMPK在調節細胞和全身代謝中起關鍵作用，並被諸如運動等細胞應激激活，其消耗細胞ATP導致AMP相應上升。在肝臟、肌肉和脂肪組織中的AMPK活化啟動了催化過程，導致葡萄糖，脂肪酸和甘油三酯的氧化增加，同時葡萄糖，糖原，脂肪酸，膽固醇和甘油三酯的儲存減少。因此，通過運動或藥理學手段激活AMPK，已成為逆轉肥胖症代謝異常的潛在途徑。已經證明用植物來源的AMPK激活劑白藜蘆醇治療肥胖人可以模擬能量限制的有益代謝作用。MPK激活劑MB-11055在韓國目前處於肥胖症的II期臨床試驗階段。

e.β2-腎上腺素能受體激動劑

3.外周和中樞作用

GLP-1受體激動劑

幾種腸激素調節能量穩態，改變這些激素的餐後分泌似乎對減肥手術後的體重減輕很重要。因此，模仿胃旁路手術後觀察到的餐後腸激素反應已成為治療肥胖的策略越來越受到關注。GLP-1受體激動劑最初被開發用於治療2型糖尿病，但是除了改善血糖控制之外，已被證明可以減輕體重。GLP-1激動劑利拉魯肽在2015年被批准用於肥胖。

目前正在評估每周至每月給葯的幾種長效GLP-1受體類似物。這些長效藥物將需要更少的注射頻率並提供更穩定的血液濃度，增加依從性，並避免峰值水平更可能引起副作用，特別是噁心。許多化合物用於治療2型糖尿病也處於開發後期或已上市上，其體重減輕為次要終點。Langlenatide是一種長效的毒蜥外泌肽-4類似物，每周/每月皮下給葯，用於治療2型糖尿病和肥胖。在歐洲，韓國和美國進行297例肥胖受試者的II期臨床試驗中，每周8mg的劑量，為期20周，扣除安慰劑的體重降低為7.3 kg。設計為每周一次的艾塞那肽(Exenatide) ER (NCT02496611；NCT02794402)和Semaglutide在全球幾個國家都處於II期臨床試驗。在對30例無2型糖尿病肥胖患者的研究中，Semaglutide在12周後引起5.0kg的體重減輕，而安慰劑組為1.0kg體重增加。另外一個包括935名肥胖受試者的II期臨床試驗目前正在多個地方(歐洲，美國，加拿大，澳大利亞和以色列 - NCT02453711)進行。值得注意的是，近來有報道稱，用Semaglutide治療2年(SUSTAIN-6)的肥胖型2型糖尿病患者(n=3297)，可觀察到心血管和血糖控制的改善以及體重降低4.3kg。口服Semaglutide已經完成了632例肥胖2型糖尿病患者的III期臨床試驗，每日攝入40mg Semaglutide，26周後證明了血糖控制和體重減輕5.7 kg。每周一次皮下注射1mg Semaglutide後，觀察到了相似的改善作用。此外，艾塞那肽(ITCA650)處方已被設計用於通過可植入的皮下滲透性微型泵的輸送，其尺寸類似於火柴棒，從單次植入可提供長達1年的治療。

PYY和胰島澱粉樣多肽

除了GLP-1之外，已經探索了包括PYY，OXM，生長素釋放肽，PP和胰島澱粉樣多肽在內的幾種腸和胰源激素作為減肥藥的可能。PYY通過外周和CNS中的Y2受體，特別是下丘腦ARC起作用，並且對食物攝取具有有效的抑制作用。儘管對嚙齒動物和人類的研究已經顯示出有希望的結果，但長效PYY3-36類似物AC-162352的進一步開發已被終止。在美國，胰淀素類似物普蘭林肽(Pramlintide)在肥胖症的第II期臨床試驗中顯示出持續的體重減輕一年。然而，普蘭林肽作為單一療法的開發停止了，而傾向於有利於組合方法。

胰高血糖素和OXM

胰高血糖素通過在BAT中誘導產熱來增加嚙齒動物和人類的靜息能量消耗。結合胰高血糖素的作用增加能量消耗，GLP-1降低食慾並對抗胰高血糖素的糖尿病作用，已經在臨床前試驗中證明了這個有趣的結果。雙重激動劑概念的基礎是從L細胞分泌的天然腸激素OXM，同時作用於GLP-1和胰高血糖素受體以控制能量內穩態。OXM的長效類似物在I期臨床試驗階段(NCT02692781)，但關鍵的一步是確定達到最大體重減輕而不損害葡萄糖耐量的GLP-1/胰高血糖素受體拮抗劑的比例。幾家公司正在嘗試構建最佳單分子GLP-1/胰高血糖素雙重激動劑—六種藥物在I期臨床試驗中，至少有一種藥物處於II期臨床試驗(TT-401)中，用於糖尿病和肥胖症。此外，同時靶向GLP-1，胰高血糖素和GIP(胃抑制肽)的受體的肽三聚體已被證明是高效的並且優於嚙齒動物模型中的雙重激動劑。在嚙齒動物中，該三重激動劑產生顯著的體重減輕，葡萄糖代謝改善，並逆轉肝臟脂肪變性，從而接近減肥手術引起的代謝改善。

瘦素組合物

瘦素替代成功地治療由先天性瘦素引起的早發性肥胖症，但當對肥胖受試者使用時，結果令人失望。這是通過肥胖症的瘦素抵抗狀態來解釋的，儘管瘦素單一療法可能仍然可用作以前減肥的個體的體重維持治療。然而，一些分子可能恢復對瘦素的反應性。在II期臨床試驗中，瘦素類似物美曲普汀(Metreleptin)和胰島澱粉樣多肽類似物普蘭林肽的組合產生比單一療法或安慰劑更大和更持續的體重減輕。然而，研究結果暫停後，美曲普汀中和抗體的進一步開發已經停止。瘦素類似物和其他減肥劑(例如毒蜥外泌肽-4，成纖維細胞生長因子21或GLP-1 /胰高血糖素激動劑)的不同組合處於臨床前開發階段。

參考文獻：

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